Estudio de los determinantes moleculares que modulan la resistencia del conejo a la infección por priones utilizando un modelo de propagación in vitro

208 p

Estudio de los determinantes moleculares que modulan la resistencia del conejo a la infección por priones utilizando un modelo de propagación in vitro

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Enfermedades priónicas: historia, diversidad e importancia socioeconómica como paradigma de las Enfermedades Raras

Rare disease are those pathologies that affect a reduced proportion of the population (less than 50 cases per 100 000 people). For this reason, the research on their causes and mechanisms, which is essential to find a way to treat or prevent them, is insufficient. This causes that the patients report a lack of coverage by the health system and the social discrimination that suffering one of these pathologies entails. Among rare diseases, we find the so-called prion diseases or transmissible spongiform encephalopathies. Although they are relatively well-known due to the health crisis provoked by the “mad cow disease” at the end of the last century, there are still many uncertainties about these disorders that affect both animals and humans. This monograph aims at bringing to light the fascinating history and the diversity of prion diseases, which shook the foundations of the biology known before the 1980s by bringing out a new and puzzling type of infectious agent: prions.Las enfermedades raras son aquellas patologías que afectan a una proporción muy reducida de la población (menos de 50 casos por cada 100 000 personas). Por esta razón, la investigación sobre sus causas y mecanismos, algo imprescindible para dar con una forma de tratarlas o prevenirlas, es insuficiente. Por ello, los pacientes denuncien la falta de cobertura del sistema sanitario y la discriminación social que supone padecer una de estas patologías. Entre las enfermedades raras, se encuentran las denominadas enfermedades priónicas o encefalopatías espongiformes transmisibles. A pesar de ser relativamente conocidas gracias a la crisis sanitaria que supuso el “mal de las vacas locas” a finales del siglo pasado, se conoce todavía relativamente poco sobre estas patologías que afectan tanto a animales como a humanos. En este monográfico se pretende dar a conocer la fascinante historia y la diversidad de las enfermedades priónicas, que sacudieron los cimientos de la biología conocida hasta los años 80 al poner en escena a un nuevo y desconcertante tipo de agente infeccioso: los priones

Detection of amyloid fibrils in Parkinson’s disease using plasmonic chirality

Las fibrillas amiloides, que están estrechamente asociadas con varias enfermedades neurodegenerativas, son los productos finales de muchas vías de agregación de proteínas. Por lo tanto, la identificación de las fibrillas en baja concentración es fundamental para el diagnóstico de las enfermedades y el desarrollo de estrategias terapéuticas. Informamos de una metodología para la identificación específica de las fibrillas amiloides mediante efectos quiroprácticos en nanopartículas plasmónicas. La formación de las fibrillas amiloides basadas en α-sinucleína fue probada utilizando nanorodos de oro, que no mostraron ninguna interacción aparente con las proteínas monoméricas, pero sí una efectiva adsorción a las estructuras fibrilares mediante interacciones no covalentes. La estructura amiloide impulsa una disposición helicoidal de los nanorodios, lo que da lugar a una intensa actividad óptica en las longitudes de onda de resonancia del plasmón de la superficie. Esta técnica de detección se aplicó con éxito a los homogeneizados del cerebro humano de los pacientes afectados por la enfermedad de Parkinson, en los que se identificaron las fibrillas proteínicas relacionadas con la enfermedad mediante señales quirales de nanorodos de Au en el infrarrojo visible y cercano, mientras que las muestras de cerebro sano no mostraron ninguna actividad óptica significativa. La técnica se amplió además a la detección específica de amiloides infecciosos formados por proteínas priónicas, confirmando así el amplio potencial de la técnica. La intensa respuesta quiral impulsada por un fuerte acoplamiento dipolar en arreglos helicoidales de Au nanorod nos permitió detectar fibrillas amiloides hasta concentraciones nanomolares.Amyloid fibrils, which are closely associated with various neurodegenerative diseases, are the final products in many protein aggregation pathways. The identification of fibrils at low concentration is, therefore, pivotal in disease diagnosis and development of therapeutic strategies. We report a methodology for the specific identification of amyloid fibrils using chiroptical effects in plasmonic nanoparticles. The formation of amyloid fibrils based on α-synuclein was probed using gold nanorods, which showed no apparent interaction with monomeric proteins but effective adsorption onto fibril structures via noncovalent interactions. The amyloid structure drives a helical nanorod arrangement, resulting in intense optical activity at the surface plasmon resonance wavelengths. This sensing technique was successfully applied to human brain homogenates of patients affected by Parkinson’s disease, wherein protein fibrils related to the disease were identified through chiral signals from Au nanorods in the visible and near IR, whereas healthy brain samples did not exhibit any meaningful optical activity. The technique was additionally extended to the specific detection of infectious amyloids formed by prion proteins, thereby confirming the wide potential of the technique. The intense chiral response driven by strong dipolar coupling in helical Au nanorod arrangements allowed us to detect amyloid fibrils down to nanomolar concentrations.• Comisión Europea. Programa Marie Sklodowska-Curie. Proyecto H2020-MSCA-IF-2015_708321, para Jatish Kumar • Consejo Europeo de Investigación. Proyectos 335078 COLOURATOM y 648071 ProNANO, para Sara • • Comisión Europea. Programa Marie Sklodowska-Curie. Proyecto H2020-MSCA-IF-2015_708321, para Jatish Kumar • Consejo Europeo de Investigación. Proyectos 335078 COLOURATOM y 648071 ProNANO, para Bals y Aitziber López Cortajarena • Comisión Europea. Proyecto EUSMI 731019, para Sara Bals y Luis Manuel Liz Marzán • Ministerio de Economía y Competitividad. Proyectos MAT2013-46101-R, AGL2015-65046-C2-1-R, y BIO2016-77367-C2-1-R, para Aitziber López Cortajarena, Joaquín Castilla Castrillón y Luis Manuel Liz MarzánpeerReviewe