Enfermedad de LHON: La ceguera silente, indolora y desconocida.

La Neuropatía Óptica de Leber, también conocida como enfermedad de LHON es una enfermedad mitocondrial que causa ceguera bilateral, indolora y que afecta predominantemente a jóvenes, varones, de manera irreversible en la mayoría de casos. Se presenta con una prevalencia de 1: 27.000 a 1:54.000 en Europa y la frecuencia de portadores se ha llegado a estimar mucho más alta, en 1:8.500. Su penetrancia es baja, por lo que el desarrollo de la enfermedad depende de dos principales factores de riesgo: la edad, entre 20 y 30 años, y el sexo masculino. Etiológicamente el 90-95% de los casos están causados por una de las siguientes tres variantes patogénicas: m.11778G>A (la más frecuente), m.3460G>A y m. 14484T>C. El 5% restante, lo componen otras variantes que en determinados pedigríes se han identificado como patológicas. Dichas mutaciones afectan a la cadena de fosforilación oxidativa, en concreto al complejo I, y más específicamente a las subunidades ND1, ND4 y ND6. Dichas alteraciones conducen a una pérdida de las células ganglionares de la retina, debido al déficit de ATP y el aumento de los radicales libres que conducen a la apoptosis de estas células. Los pacientes experimentan un gran escotoma central, que en la mayoría de los casos comienza en uno de los dos ojos y en el plazo de 6-8 semanas se manifiesta en el otro. La agudeza visual se ve tan comprometida que son reconocidos oficialmente como ciegos. El fondo de ojo, la tomografía óptica computarizada y los estudios genéticos en especial, permiten llegar al diagnóstico. La enfermedad de LHON cuenta con un tratamiento específico y dirigido, aprobado por la UE en 2015, Idebenona. Existen multitud de tratamientos y terapias que actualmente se encuentran en investigación. En cuanto al asesoramiento genético es fundamental saber que la mutación solo se transmite por vía materna, los varones no la transmiten a la descendencia. La mayoría de las mujeres presentan la variante en homoplasmia, por lo que toda su descendencia se verá afectada, pudiendo o no desarrollar la enfermedad. Conclusiones: la enfermedad de LHON ocasiona una grave discapacidad en los pacientes que la sufren, por lo que es importante conocerla para diagnosticarla de manera precoz y poder aplicar su correspondiente tratamiento. <br /

Danza: una exploración de las percepciones de mujeres sobre sus vivencias en acciones motrices de estereotipo femenino

El presente estudio tiene como propósito conocer las experiencias de chicas jóvenes en la danza, así como sus percepciones, creencias y necesidades, en acciones motrices artístico-expresivas de estereotipo femenino.El estudio sigue una metodología cualitativa, utilizando la entrevista en profundidad para la recogida de datos para explorar dichas experiencias. Las conclusiones de este estudio muestran como la danza sigue encasillada socialmente como actividad de estereotipo femenino. A pesar de ser esta la cuestión principal, se han obtenido una serie de resultados, en relación con la educación física vista desde esta muestra de chicas, las exigencias estéticas relacionadas con la imagen corporal facilitan mayor riesgo para las bailarinas de desarrollar un Trastorno de conducta alimenticia, a pesar de que la danza no se considera deporte, los bailarines están sometidos a continuas situaciones competitivas, y no se les facilita ayudas por parte de ninguna entidad pública. Por último, hemos querido reflejar la situación actual de la danza en España.<br /

Enfermedades producidas por depleción del ADN mitocondrial

Las mitocondrias son unos orgánulos citoplasmáticos que se encuentran en lascélulas eucariotas y cuya función principal es la “respiración celular”; la cual se lleva acabo mediante reacciones bioquímicas, siendo el sistema de fosforilación oxidativa lamás importante. Varios años tras el descubrimiento del ADN mitocondrial, se observanlas primeras mutaciones, y con ellas nace el concepto de “trastornos mitocondriales”; elcual abarca un conjunto de enfermedades muy heterogéneas, que se clasifican desde unpunto de vista genético producidas por: mutaciones puntuales, deleciones, o pordepleción.Las enfermedades producidas por depleción del ADN mitocondrial son un grupode trastornos autosómicos recesivos, muy heterogéneos, y que afectan principalmentedurante la niñez. Se deben a defectos en el mantenimiento del ADN mitocondrial,causados por mutaciones en genes nucleares que codifican proteínas necesarias para sureplicación y síntesis. A pesar de la afectación multiorgánica que tienen estos trastornos,se dividen clínicamente, según el tejido más afectado: en una forma miopática (TK2),forma hepatocerebral (DGUOK, MPV17, POLG1, TWNK), y otra encefalomiopática(SUCLA 2, SUCLG1, RRM2B).En general son trastornos graves, con mal pronóstico, ya que no existe untratamiento curativo, sin embargo, es muy importante el diagnóstico precoz, que permiteproporcionarles tratamiento sintomático y con ello mejorarles la calidad de vida.<br /

Manifestaciones gastrointestinales de la enfermedad mitocondrial

Las manifestaciones gastrointestinales de la enfermedad mitocondrial siguen sin ser bien conocidas en nuestro medio, lo que hace que provoque un infradiagnóstico al no estar presentes en los algoritmos. Los objetivos de este trabajo son realizar una revisión bibliográfica sobre la relación que pueda llegar a existir entre la enfermedad mitocondrial y la patología digestiva.<br /

Patología mitocondrial causada por mutaciones en el gen FBXL4

Resumen: FBXL4 (F-box and leucine repeat rich 4) es un gen nuclear cuyas mutaciones pueden provocar un cuadro de mioencefalopatía mitocondrial (denominada MTPS13). De descubrimiento reciente, describimos en este trabajo de revisión 37 casos, 2 de ellos no publicados. Todos los sujetos presentan aumento en los niveles de lactato, hipotonía y retraso en el desarrollo psicomotor, causado por una leucoencefalopatía crónica que evoluciona con atrofia cerebral difusa. Puede haber otros síntomas orgánicos y muerte temprana. La proteína FBXL4 se localiza en el espacio intermembrana mitocondrial aunque su función exacta se desconoce todavía. Su déficit provoca depleción de DNA mitocondrial y descenso en la actividad de los complejos de la cadena respiratoria. El diagnóstico debe incluir estudio anatomopatológico, RMN y estudio genético. No existe tratamiento efectivo. Por tanto, FBXL4 aparece como una nueva causa de mioencefalopatía de origen mitocondrial

Caracterización bioquímica de un cíbrido transmitocondrial: un modelo celular del Síndrome de Pearson

El Síndrome de Pearson (PS) es una enfermedad mitocondrial rara caracterizada por la aparición de fallos multisistémicos, como anemia sideroblástica refractaria y disfunción del páncreas exocrino. Está causada por deleciones grandes únicas del ADN mitocondrial (mtADN) que afectan al sistema OXPHOS de la mitocondria. En este trabajo estudiamos el efecto en el metabolismo celular de una deleción mitocondrial de 6517 pb (6897-13414), causante del PS. Utilizamos como modelo celular cuatro clones de cíbridos mitocondriales de la línea celular CibPS-143B, con grados de heteroplasmia del 0 %, 60-65 %, 70-75 % y 75-80 %. Los parámetros analizados fueron el número de copias de mtADN, la actividad y cantidad del complejo IV mitocondrial (CIV), la actividad de citrato sintasa y los niveles de ATP mitocondrial. Observamos que al aumentar el grado de heteroplasmia de las células, se incrementa el déficit del CIV y disminuye la producción de ATP mitocondrial. Por otro lado, el aumento del porcentaje de deleción supone un incremento del número de copias de mtADN, lo que seguramente se trate de un mecanismo de compensación de la célula. Además, se ha observado que durante el crecimiento en cultivo los clones estudiados tienden a aumentar su grado de heteroplasmia, evolucionando hacia la homoplasmia mutante

Análisis genético-molecular del síndrome de Pearson

El síndrome de Pearson es una enfermedad rara, producida por deleciones en el ADN mitocondrial. Como la mayoría de las enfermedades mitocondriales, el síndrome de Pearson tiene una afectación multisistémica caracterizada por producir vacuolización de progenitores hematopoyéticos y disfunción del páncreas exocrino. En este trabajo, se presentan dos casos de posible síndrome de Pearson para su diagnóstico genético. El primer caso es un paciente cadáver, del que se tienen muestras de distintos tejidos. El segundo caso es un paciente vivo, del que se tienen muestras de sangre. El diagnóstico se realizó mediante las técnicas de PCR larga, Southern blot y PCR-digestión con enzimas de restricción. En ambos casos se llegó al diagnóstico molecular de síndrome de Pearson por la presencia de deleciones superiores al 75% que concuerdan con la clínica de los pacientes. La deleción que presenta el primer caso es de 6516 pb, no está flanqueada por secuencias de repetición y afecta a varias secuencias de ARNt, y de subunidades de citocromo C oxidasa, ATP sintetasa y NADH deshidrogenasa. Esta deleción no se ha descrito anteriormente

Deleciones en el DNA mitocondrial causantes del síndrome de Pearson: modelos celulares y aproximaciones terapéuticas.

Las mitocondrias son el único orgánulo de las células animales que contiene su propio DNA (DNA mitocondrial o mtDNA), una molécula circular de doble cadena que codifica 37 genes que incluyen 22 tRNAs, 2 rRNAs (12S y 16S) y 13 polipéptidos que forman parte de cuatro de los cinco complejos del sistema de fosforilación oxidativa (OXPHOS). El resto de las subunidades que lo componen están codificadas a nivel nuclear. El sistema OXPHOS se localiza en la membrana mitocondrial interna y es el responsable de dos procesos metabólicos acoplados: la respiración celular y la síntesis de ATP.Las deleciones grandes y únicas en el mtDNA, que provocan la pérdida de numerosos tRNAs, rRNAs y mRNAs codificantes de los complejos de la cadena respiratoria, suelen conllevar consecuencias patológicas muy graves y diversas. El síndrome de Pearson (PS), principalmente caracterizado por anemia sideroblástica y disfunción del páncreas exocrino, es una de las patologías con esta causa genética. La dinámica de propagación de estas deleciones y el fenotipo patológico que provocan podrían depender de diferentes factores como el tipo de deleción, el porcentaje de heteroplasmia, el fondo genético mitocondrial o nuclear, el estado celular, el tejido afectado o las condiciones de cultivo. En este trabajo, hemos desarrollado diferentes modelos celulares portadores de deleciones únicas en el mtDNA para estudiar la influencia de dichos factores. Todos ellos muestran una alteración significativa de la función OXPHOS y de la ultraestructura mitocondrial, siendo el porcentaje de heteroplasmia uno de los factores más determinantes en el fenotipo patológico observado. Asimismo, hemos observado que la activación de la biogénesis mitocondrial para compensar el déficit provocado por las deleciones es un mecanismo que parece depender del fondo genético de cada línea, así como del tipo celular y su perfil metabólico. Además, nuestros resultados indican que el porcentaje umbral causante de efectos patológicos se sitúa en torno al 70 %, independientemente del tamaño de la deleción. Por otro lado, hemos demostrado que la presencia de una deleción en el mtDNA reduce significativamente la capacidad de diferenciación a distintos linajes celulares frecuentemente afectados en estas patologías. Además, hemos observado que algunos tratamientos que hacen a las células portadoras de deleción más dependientes del sistema OXPHOS o que potencian su actividad, son capaces de reducir el porcentaje de heteroplasmia y mejorar el fenotipo.<br /

Mutaciones en ARNt mitocondriales asociadas al síndrome de Leigh: estudio de la mutación m.5537Ti

El síndrome de Leigh es una enfermedad neurodegenerativa progresiva que suele aparecer en los primeros años de vida y es una de las enfermedades mitocondriales más comunes. Inicialmente afecta al cerebro, pero a medida que progresa son los músculos los más afectados. Cursa con retraso psicomotor, trastornos musculares, ataxia o retrasos en el desarrollo. A pesar del desarrollo de las técnicas de secuenciación de nueva generación y de los avances realizados en su estudio, actualmente se trata de una patología sin tratamiento eficaz.Se estima que un 30 % de los síndromes de Leigh se deben a mutaciones en el ADNmt que afectan, mayoritariamente, a los complejos I y IV de la cadena respiratoria. La parte bibliográfica de este trabajo se ha centrado en el estudio de las principales mutaciones en los ARNt mitocondriales, concretamente, en el ARNt triptófano, y su relación con el síndrome de Leigh, demostrando así que la localización de la mutación es esencial para la determinación del fenotipo. Por su parte, el inicio del trabajo experimental ha consistido en el análisis de la función mitocondrial, patogenicidad y nivel umbral de la mutación m.5537Ti en el ARNt triptófano mitocondrial en cíbridos portadores de la misma en diferente porcentaje de heteroplasmia. Los estudios realizados permiten concluir que el número de copias de ADNmt es directamente proporcional a la carga de mutación. Asimismo, y en base a la bibliografía, m.5537Ti se consideraría patogénica. No obstante, sería necesario el análisis de otros parámetros bioquímicos para su confirmación.<br /

El Síndrome de Pearson en la patología mitocondrial

El Síndrome de Pearson (PS) es una enfermedad rara (prevalencia de 1/1.000.000 de recién nacidos vivos) descrita por primera vez en 1979 por Howard Pearson, pediatra especialista en Oncología. Está causada por deleciones espontáneas, grandes y únicas en el DNA mitocondrial (mtDNA). Como la mayoría de las enfermedades mitocondriales, tiene una afectación multisistémica determinada principalmente por insuficiencia pancreática exocrina y anemia arregenerativa, que generalmente precisa transfusión de hematíes. Es característico encontrar en el aspirado/biopsia de médula ósea vacuolización de los precursores de serie roja y sideroblastos en anillo. El fenotipo clínico es extremadamente variable y puede cambiar con el curso de la enfermedad, lo que dificulta el diagnóstico e imposibilita establecer un pronóstico claro y certero. La supervivencia a los 3 años de vida es del 80%, y muchos casos evolucionan a Síndrome de Kearns Sayre (KSS). No existe tratamiento curativo, pero el seguimiento por equipos multidisciplinares especialistas en enfermedades mitocondriales y hematopoyéticas mejora el pronóstico y la calidad de vida de los pacientes. Dado que la mayoría de las enfermedades mitocondriales son “enfermedades huérfanas”, es imprescindible incentivar la investigación de la etiopatogenia para poder hallar tratamientos efectivos contra ellas.<br /