Challenges to determining whether DHA can protect against age-related cognitive decline

DHA, an omega-3 fatty acid, is an important constituent of brain membranes and has a key role in brain development and function. This review aims to highlight recent research on DHA’s role during age-related cognitive decline and Alzheimer’s disease. Animal and in vitro studies have provided some interesting mechanistic leads, especially on brain glucose metabolism, that may be involved in neuroprotection by DHA. However, results from human studies are more mitigated, perhaps due to changing DHA metabolism during aging. Recent innovative tools such as 13C-DHA for metabolic studies and 11C-DHA for PET provide interesting opportunities to study factors that affect DHA homeostasis during aging and to better understand whether and how to use DHA to delay or treat Alzheimer’s disease

Impact de l'apport alimentaire en AGPI n-3 sur le métabolisme énergétique cérébral : approches in vivo chez le rat en situation de repos ou d'activation neuronale et in vitro sur un modèle d'astrocytes en culture primaire

Cerebral energy metabolism via glucose utilization is heavily involved in the production of energy required to the neuron in basal conditions and activation. Previous work has shown in rats chronically deficient in n-3 polyunsaturated fatty acids (PUFA) altered the metabolism in basal condition (decrease of cerebral glucose use and density of glucose transporters GLUT1). To identify the different stages of energy metabolism may be modified by n-3 PUFA, the expression of key genes was measured by transcriptomic approach (Taqman Low Density Arrays) in animals deficient in n-3 PUFA or docosahexaenoic acid supplementation (DHA, 22:6n-3). These measurements were performed on two brain areas (fronto-parietal cortex and layer CA1 of the hippocampus) in animals in basal condition or submit to an enriched environment. For these two situations, the level of cerebral glucose utilization was quantified by the technique of fluoro-2-deoxyglucose imaging coupled with positron emission tomography (18FDG-PET) only in deficient n-3 PUFA animals. Analysis of brain PUFA content of membrane was performed by gas chromatography and an in vitro approach to primary culture of astrocytes was developed to assess the impact of DHA on metabolic parameters of these cells.The main results show that: - n-3 Deficiency decreases from 67% in membrane DHA content in both brain areas studied. If the deficiency induces mainly a decrease in the specific expression of GLUT1 (-33%) in the fronto-parietal cortex in basal and activation conditions, however it disrupts glutamatergic neurotransmission in the hippocampus by increasing the expression of two glutamate transporters (GLAST and GLT1). In addition, PET data show a general hypometabolism of glucose in animals deficient in n-3 in basal situation. Data collected on the model astrocytes point to a direct effect of DHA on glucose utilization and expression of GLUT1; -DHA supplementation does not alter significantly the membrane content of DHA in both brain areas studied. Unlike the n-3 deficiency, it is clear for the layer CA1 of the hippocampus that the expression of all genes encoding the enzyme complexes of the Krebs cycle and oxidative phosphorylation pathway is significantly increased. These original results suggest the possibility that the fatty acids of the n-3 PUFAs family can act on the energy and functioning of the glutamatergic synapse by modulating 1) glucose metabolism (glucose uptake) and glutamate in deficit intake situation and 2) the production of ATP (oxidative phosphorylation) in DHA supplementation. The alteration of these metabolic parameters during aging and certain neurological disorders, related to a deficit of DHA status, highlight the potential of dietary n-3 PUFA as a preventive factor.Le métabolisme énergétique cérébral via l’utilisation du glucose est fortement impliqué dans la production d’énergie nécessaire au fonctionnement du neurone en situation basale et d’activation. Des travaux précédents ont mis en évidence chez le rat chroniquement déficient en acides gras polyinsaturés (AGPI) de la série n-3 une altération de ce métabolisme en situation basale (diminution de l’utilisation cérébrale du glucose et de la densité des transporteurs de glucose GLUT1). Pour cerner les différentes étapes du métabolisme énergétique pouvant être modifiées par les AGPI n-3, l’expression des gènes clés a été mesurée par approche transcriptomique (cartes microfluidiques) chez l’animal déficient en AGPI n-3 ou supplémenté en acide docosahexaénoïque (DHA, 22 :6n-3). Ces mesures ont été réalisées sur deux zones cérébrales (cortex fronto-pariétal et couche CA1 de l’hippocampe) chez les animaux en situation basale et soumis à un environnement enrichi activant ces deux zones cérébrales. Pour ces 2 situations, le niveau d’utilisation cérébrale de glucose a été quantifié par la technique du fluoro-2-déoxyglucose couplée à l’imagerie de tomographie par émissions de positons (18FDG-TEP) chez les animaux déficients en AGPI n-3. L’analyse de la teneur cérébrale en AGPI membranaire a été réalisée par chromatographie en phase gazeuse et une approche in vitro sur culture primaire d’astrocytes a été développée pour apprécier l’impact du DHA sur les paramètres métaboliques de ces cellules.Les principaux résultats montrent que :-la déficience en n-3 diminue de 67% la teneur membranaire en DHA dans les deux zones cérébrales étudiées. Si la déficience induit principalement une diminution spécifique de l’expression de GLUT1 (-33%) dans le cortex fronto-pariétal en situation basale et d’activation, en revanche elle perturbe la neurotransmission glutamatergique dans l’hippocampe en augmentant l’expression des 2 transporteurs de glutamate (GLAST et GLT1). Par ailleurs, les données d’imagerie TEP mettent en évidence un hypométabolisme général du glucose chez les animaux déficients en n-3 en situation basale. Les données recueillies sur le modèle astrocytes soulignent un effet direct du DHA sur l’utilisation du glucose et l’expression de GLUT1 ;-La supplémentation en DHA ne modifie pas de façon appréciable la teneur membranaire en DHA dans les deux zones cérébrales étudiées. Au contraire de la déficience, il apparaît clairement pour la couche CA1 de l’hippocampe que l’expression de l’ensemble des gènes codant pour les complexes enzymatiques du cycle de krebs et de la voie de phosphorylation oxydative est significativement augmentée.Ces résultats originaux laissent ainsi entrevoir la possibilité que les acides gras de cette famille d’AGPI puissent intervenir sur l’énergétique et le fonctionnement de la synapse glutamatergique en modulant 1) le métabolisme glucidique (captage de glucose) et du glutamate en situation de déficit d’apport et 2) la production d’ATP (phosphorylation oxydative) en situation de supplémentation en DHA. L’altération de ces paramètres métaboliques au cours du vieillissement et dans certains désordres neurologiques, liée à un déficit de statut en DHA, mettent en avant les potentialités nutritionnelles des AGPI n-3 comme facteur préventif

Impact of dietary n-3 PUFAs on cerebral energy metabolism : approaches in vivo on rats living in a state of rest or neuronal activation and in vitro model of astrocytes in primary culture

Le métabolisme énergétique cérébral via l’utilisation du glucose est fortement impliqué dans la production d’énergie nécessaire au fonctionnement du neurone en situation basale et d’activation. Des travaux précédents ont mis en évidence chez le rat chroniquement déficient en acides gras polyinsaturés (AGPI) de la série n-3 une altération de ce métabolisme en situation basale (diminution de l’utilisation cérébrale du glucose et de la densité des transporteurs de glucose GLUT1). Pour cerner les différentes étapes du métabolisme énergétique pouvant être modifiées par les AGPI n-3, l’expression des gènes clés a été mesurée par approche transcriptomique (cartes microfluidiques) chez l’animal déficient en AGPI n-3 ou supplémenté en acide docosahexaénoïque (DHA, 22 :6n-3). Ces mesures ont été réalisées sur deux zones cérébrales (cortex fronto-pariétal et couche CA1 de l’hippocampe) chez les animaux en situation basale et soumis à un environnement enrichi activant ces deux zones cérébrales. Pour ces 2 situations, le niveau d’utilisation cérébrale de glucose a été quantifié par la technique du fluoro-2-déoxyglucose couplée à l’imagerie de tomographie par émissions de positons (18FDG-TEP) chez les animaux déficients en AGPI n-3. L’analyse de la teneur cérébrale en AGPI membranaire a été réalisée par chromatographie en phase gazeuse et une approche in vitro sur culture primaire d’astrocytes a été développée pour apprécier l’impact du DHA sur les paramètres métaboliques de ces cellules.Les principaux résultats montrent que :- la déficience en n-3 diminue de 67% la teneur membranaire en DHA dans les deux zones cérébrales étudiées. Si la déficience induit principalement une diminution spécifique de l’expression de GLUT1 (-33%) dans le cortex fronto-pariétal en situation basale et d’activation, en revanche elle perturbe la neurotransmission glutamatergique dans l’hippocampe en augmentant l’expression des 2 transporteurs de glutamate (GLAST et GLT1). Par ailleurs, les données d’imagerie TEP mettent en évidence un hypométabolisme général du glucose chez les animaux déficients en n-3 en situation basale. Les données recueillies sur le modèle astrocytes soulignent un effet direct du DHA sur l’utilisation du glucose et l’expression de GLUT1 ;- La supplémentation en DHA ne modifie pas de façon appréciable la teneur membranaire en DHA dans les deux zones cérébrales étudiées. Au contraire de la déficience, il apparaît clairement pour la couche CA1 de l’hippocampe que l’expression de l’ensemble des gènes codant pour les complexes enzymatiques du cycle de krebs et de la voie de phosphorylation oxydative est significativement augmentée.Ces résultats originaux laissent ainsi entrevoir la possibilité que les acides gras de cette famille d’AGPI puissent intervenir sur l’énergétique et le fonctionnement de la synapse glutamatergique en modulant 1) le métabolisme glucidique (captage de glucose) et du glutamate en situation de déficit d’apport et 2) la production d’ATP (phosphorylation oxydative) en situation de supplémentation en DHA. L’altération de ces paramètres métaboliques au cours du vieillissement et dans certains désordres neurologiques, liée à un déficit de statut en DHA, mettent en avant les potentialités nutritionnelles des AGPI n-3 comme facteur préventif.Cerebral energy metabolism via glucose utilization is heavily involved in the production of energy required to the neuron in basal conditions and activation. Previous work has shown in rats chronically deficient in n-3 polyunsaturated fatty acids (PUFA) altered the metabolism in basal condition (decrease of cerebral glucose use and density of glucose transporters GLUT1). To identify the different stages of energy metabolism may be modified by n-3 PUFA, the expression of key genes was measured by transcriptomic approach (Taqman Low Density Arrays) in animals deficient in n-3 PUFA or docosahexaenoic acid supplementation (DHA, 22:6n-3). These measurements were performed on two brain areas (fronto-parietal cortex and layer CA1 of the hippocampus) in animals in basal condition or submit to an enriched environment. For these two situations, the level of cerebral glucose utilization was quantified by the technique of fluoro-2-deoxyglucose imaging coupled with positron emission tomography (18FDG-PET) only in deficient n-3 PUFA animals. Analysis of brain PUFA content of membrane was performed by gas chromatography and an in vitro approach to primary culture of astrocytes was developed to assess the impact of DHA on metabolic parameters of these cells.The main results show that: - n-3 Deficiency decreases from 67% in membrane DHA content in both brain areas studied. If the deficiency induces mainly a decrease in the specific expression of GLUT1 (-33%) in the fronto-parietal cortex in basal and activation conditions, however it disrupts glutamatergic neurotransmission in the hippocampus by increasing the expression of two glutamate transporters (GLAST and GLT1). In addition, PET data show a general hypometabolism of glucose in animals deficient in n-3 in basal situation. Data collected on the model astrocytes point to a direct effect of DHA on glucose utilization and expression of GLUT1; - DHA supplementation does not alter significantly the membrane content of DHA in both brain areas studied. Unlike the n-3 deficiency, it is clear for the layer CA1 of the hippocampus that the expression of all genes encoding the enzyme complexes of the Krebs cycle and oxidative phosphorylation pathway is significantly increased. These original results suggest the possibility that the fatty acids of the n-3 PUFAs family can act on the energy and functioning of the glutamatergic synapse by modulating 1) glucose metabolism (glucose uptake) and glutamate in deficit intake situation and 2) the production of ATP (oxidative phosphorylation) in DHA supplementation. The alteration of these metabolic parameters during aging and certain neurological disorders, related to a deficit of DHA status, highlight the potential of dietary n-3 PUFA as a preventive factor

Impact de l'apport alimentaire en AGPI n-3 sur le métabolisme énergétique cérébral (approches in vivo chez le rat en situation de repos ou d'activation neuronale et in vitro sur un modèle d'astrocytes en culture primaire)

Le métabolisme énergétique cérébral via l utilisation du glucose est fortement impliqué dans la production d énergie nécessaire au fonctionnement du neurone en situation basale et d activation. Des travaux précédents ont mis en évidence chez le rat chroniquement déficient en acides gras polyinsaturés (AGPI) de la série n-3 une altération de ce métabolisme en situation basale (diminution de l utilisation cérébrale du glucose et de la densité des transporteurs de glucose GLUT1). Pour cerner les différentes étapes du métabolisme énergétique pouvant être modifiées par les AGPI n-3, l expression des gènes clés a été mesurée par approche transcriptomique (cartes microfluidiques) chez l animal déficient en AGPI n-3 ou supplémenté en acide docosahexaénoïque (DHA, 22 :6n-3). Ces mesures ont été réalisées sur deux zones cérébrales (cortex fronto-pariétal et couche CA1 de l hippocampe) chez les animaux en situation basale et soumis à un environnement enrichi activant ces deux zones cérébrales. Pour ces 2 situations, le niveau d utilisation cérébrale de glucose a été quantifié par la technique du fluoro-2-déoxyglucose couplée à l imagerie de tomographie par émissions de positons (18FDG-TEP) chez les animaux déficients en AGPI n-3. L analyse de la teneur cérébrale en AGPI membranaire a été réalisée par chromatographie en phase gazeuse et une approche in vitro sur culture primaire d astrocytes a été développée pour apprécier l impact du DHA sur les paramètres métaboliques de ces cellules.Les principaux résultats montrent que :- la déficience en n-3 diminue de 67% la teneur membranaire en DHA dans les deux zones cérébrales étudiées. Si la déficience induit principalement une diminution spécifique de l expression de GLUT1 (-33%) dans le cortex fronto-pariétal en situation basale et d activation, en revanche elle perturbe la neurotransmission glutamatergique dans l hippocampe en augmentant l expression des 2 transporteurs de glutamate (GLAST et GLT1). Par ailleurs, les données d imagerie TEP mettent en évidence un hypométabolisme général du glucose chez les animaux déficients en n-3 en situation basale. Les données recueillies sur le modèle astrocytes soulignent un effet direct du DHA sur l utilisation du glucose et l expression de GLUT1 ;- La supplémentation en DHA ne modifie pas de façon appréciable la teneur membranaire en DHA dans les deux zones cérébrales étudiées. Au contraire de la déficience, il apparaît clairement pour la couche CA1 de l hippocampe que l expression de l ensemble des gènes codant pour les complexes enzymatiques du cycle de krebs et de la voie de phosphorylation oxydative est significativement augmentée.Ces résultats originaux laissent ainsi entrevoir la possibilité que les acides gras de cette famille d AGPI puissent intervenir sur l énergétique et le fonctionnement de la synapse glutamatergique en modulant 1) le métabolisme glucidique (captage de glucose) et du glutamate en situation de déficit d apport et 2) la production d ATP (phosphorylation oxydative) en situation de supplémentation en DHA. L altération de ces paramètres métaboliques au cours du vieillissement et dans certains désordres neurologiques, liée à un déficit de statut en DHA, mettent en avant les potentialités nutritionnelles des AGPI n-3 comme facteur préventif.Cerebral energy metabolism via glucose utilization is heavily involved in the production of energy required to the neuron in basal conditions and activation. Previous work has shown in rats chronically deficient in n-3 polyunsaturated fatty acids (PUFA) altered the metabolism in basal condition (decrease of cerebral glucose use and density of glucose transporters GLUT1). To identify the different stages of energy metabolism may be modified by n-3 PUFA, the expression of key genes was measured by transcriptomic approach (Taqman Low Density Arrays) in animals deficient in n-3 PUFA or docosahexaenoic acid supplementation (DHA, 22:6n-3). These measurements were performed on two brain areas (fronto-parietal cortex and layer CA1 of the hippocampus) in animals in basal condition or submit to an enriched environment. For these two situations, the level of cerebral glucose utilization was quantified by the technique of fluoro-2-deoxyglucose imaging coupled with positron emission tomography (18FDG-PET) only in deficient n-3 PUFA animals. Analysis of brain PUFA content of membrane was performed by gas chromatography and an in vitro approach to primary culture of astrocytes was developed to assess the impact of DHA on metabolic parameters of these cells.The main results show that: - n-3 Deficiency decreases from 67% in membrane DHA content in both brain areas studied. If the deficiency induces mainly a decrease in the specific expression of GLUT1 (-33%) in the fronto-parietal cortex in basal and activation conditions, however it disrupts glutamatergic neurotransmission in the hippocampus by increasing the expression of two glutamate transporters (GLAST and GLT1). In addition, PET data show a general hypometabolism of glucose in animals deficient in n-3 in basal situation. Data collected on the model astrocytes point to a direct effect of DHA on glucose utilization and expression of GLUT1; - DHA supplementation does not alter significantly the membrane content of DHA in both brain areas studied. Unlike the n-3 deficiency, it is clear for the layer CA1 of the hippocampus that the expression of all genes encoding the enzyme complexes of the Krebs cycle and oxidative phosphorylation pathway is significantly increased. These original results suggest the possibility that the fatty acids of the n-3 PUFAs family can act on the energy and functioning of the glutamatergic synapse by modulating 1) glucose metabolism (glucose uptake) and glutamate in deficit intake situation and 2) the production of ATP (oxidative phosphorylation) in DHA supplementation. The alteration of these metabolic parameters during aging and certain neurological disorders, related to a deficit of DHA status, highlight the potential of dietary n-3 PUFA as a preventive factor.PARIS11-SCD-Bib. électronique (914719901) / SudocSudocFranceF

Use of the immature rat uterotrophic assay for specific measurements of chorionic gonadotropins and follicle-stimulating hormones in vivo bioactivities

 The uterine weight growth stimulation by equine Chorionic Gonadotropin (eCG/PMSG) was found to occur at much lower eCG concentrations than ovarian growth. Human Chorionic Gonadotropin (hCG) which has only LH activity, was found to be as active as eCG in the uterotrophic assay whereas equine Luteinizing Hormone (eLH) which has dual LH+FSH activities like eCG, exhibited a much lower potency. In contrast to hCG, porcine and ovine LH as well as pFSH and oFSH exhibited no uterotrophic activity indicating that only gonadotropins with both LH activity and long half-lives are active alone in this assay. The FSH preparations were nevertheless found to trigger a dose-dependent response, but only in the presence of a subactive dose of hCG. The uterotrophic activity of hCG was. found to be suppressed in ovariectomized immature rats and to be diminished after injection of GnRH antagonist suggesting an indirect pathway implicating the hypothalamo-pituitary complex. The data in this report together with the analysis of literature suggest that choriogonadotropins exert their stimulatory role on uterine growth by an indirect mechanism involving an increase in ovarian FSH receptors and FSH release by the pituitary. At the lowest concentrations of hCG, the increase in ovarian FSH receptors without endogenous FSH release is thought to be responsible for the sensitivity of the uterotrophic assay to exogenous FSHs. In conclusion, the immature rat uterotrophic assay is a sensitive and convenient assay for eCG and hCG as well as for FSHs in the presence of a sub-active dose of hCG

Highly sensitive in vivo uterotrophic assay for gonadotropins

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N-3 fatty acids, neuronal activity and energy metabolism in the brain

The content of docosahexaenoic acid (DHA) in brain membranes is of crucial importance for the optimum development of brain functions. A lack of DHA accretion in the brain is accompanied by deficits in learning behavior linked to impairments in neurotransmission processes, which might result from alteration of brain fuel supply and hence energy metabolism. Experimental data we published support the hypothesis that n-3 fatty acids may modulate brain glucose utilization and metabolism. Indeed rats made deficient in DHA by severe depletion of total n-3 fatty acid intake have 1) a lower brain glucose utilization, 2) a decrease of the glucose transporter protein content GLUT1 both in endothelial cells and in astrocytes, 3) a repression of GLUT1 gene expression in basal state as well as upon neuronal activation. This could be due to the specific action of DHA on the regulation of GLUT1 expression since rat brain endothelial cells cultured with physiological doses of DHA had an increased GLUT1 protein content and glucose transport when compared to non-supplemented cells. These experimental data highlight the impact of n-3 fatty acids on the use of brain glucose, thereby constituting a key factor in the control of synaptic activity. This emerging role suggests that dietary intake of n-3 fatty acids can help to reduce the cognitive deficits in the elderly and possibly symptomatic cerebral metabolic alterations in Alzheimer disease by promoting brain glucose metabolism

N-3 fatty acids, neuronal activity and energy metabolism in the brain

The content of docosahexaenoic acid (DHA) in brain membranes is of crucial importance for the optimum development of brain functions. A lack of DHA accretion in the brain is accompanied by deficits in learning behavior linked to impairments in neurotransmission processes, which might result from alteration of brain fuel supply and hence energy metabolism. Experimental data we published support the hypothesis that n-3 fatty acids may modulate brain glucose utilization and metabolism. Indeed rats made deficient in DHA by severe depletion of total n-3 fatty acid intake have 1) a lower brain glucose utilization, 2) a decrease of the glucose transporter protein content GLUT1 both in endothelial cells and in astrocytes, 3) a repression of GLUT1 gene expression in basal state as well as upon neuronal activation. This could be due to the specific action of DHA on the regulation of GLUT1 expression since rat brain endothelial cells cultured with physiological doses of DHA had an increased GLUT1 protein content and glucose transport when compared to non-supplemented cells. These experimental data highlight the impact of n-3 fatty acids on the use of brain glucose, thereby constituting a key factor in the control of synaptic activity. This emerging role suggests that dietary intake of n-3 fatty acids can help to reduce the cognitive deficits in the elderly and possibly symptomatic cerebral metabolic alterations in Alzheimer disease by promoting brain glucose metabolism