Overview of the current use of levosimendan in France: a prospective observational cohort study

Abstract Background Following the results of randomized controlled trials on levosimendan, French health authorities requested an update of the current use and side-effects of this medication on a national scale. Method The France-LEVO registry was a prospective observational cohort study reflecting the indications, dosing regimens, and side-effects of levosimendan, as well as patient outcomes over a year. Results The patients included ( n = 602) represented 29.6% of the national yearly use of levosimendan in France. They were treated for cardiogenic shock ( n = 250, 41.5%), decompensated heart failure ( n = 127, 21.1%), cardiac surgery-related low cardiac output prophylaxis and/or treatment ( n = 86, 14.3%), and weaning from veno-arterial extracorporeal membrane oxygenation ( n = 82, 13.6%). They received 0.18 ± 0.07 µg/kg/min levosimendan over 26 ± 8 h. An initial bolus was administered in 45 patients (7.5%), 103 (17.1%) received repeated infusions, and 461 (76.6%) received inotropes and or vasoactive agents concomitantly. Hypotension was reported in 218 patients (36.2%), atrial fibrillation in 85 (14.1%), and serious adverse events in 17 (2.8%). 136 patients (22.6%) died in hospital, and 26 (4.3%) during the 90-day follow-up. Conclusions We observed that levosimendan was used in accordance with recent recommendations by French physicians. Hypotension and atrial fibrillation remained the most frequent side-effects, while serious adverse event potentially attributable to levosimendan were infrequent. The results suggest that this medication was safe and potentially associated with some benefit in the population studied

Amélioration de l'analgésie aprés sternotomie pour chirurgie cardiaque, par des stratégies postopératoires adaptées au patient : perfusion bi-latéro-sternale d'anesthésiques locaux, anti-inflammatoires non-stéroïdiens à dose réduite

The treatment of pain after cardiac surgery with sternotomy remains to this day a challenge for the clinician. In these frail patients, non-appropriated pain treatment can alter the postoperative rehabilitation and increase metabolic, immunologic, cardiovascular, respiratory, and psychological postoperative complications. The goal of this clinical research was to evaluate:-the analgesic effects of bi-latero-sternal (BLS) block by a continuous infusion of ropivacaine, -the effect of the BLS block on the length of stay in intensive care and postoperative morbidity in patients with increased respiratory risk,-evaluate the analgesic effect of ketoprofen, the standard non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID), at a conventional and reduced dosages.The two techniques were applied during the 48 hours following cardiac surgery.Tested (against placebo) on a standard population, the BLS continuous block decreased pain at mobilisation (dynamic pain) by 41%, decreased pain at rest, and morphine consumption (by 40%). It allowed an earlier postoperative first dietary and oral medication intake, earlier mobilisation and a greater patients’ satisfaction. On the other hand, it did not show any significant improvement of respiratory parameters (spirometry and arterial blood gases).Tested against a standard treatment in patients with increased respiratory risk, the BLS block did not reduce the length of stay in intensive care and in hospital, but it had beneficial effects on dynamic pain, patients’ satisfaction, the incidence of nausea/vomiting and of postoperative delirium. A benefit in economics terms is suggested by a secondary analysis.Tested against placebo in a low-risk population, the use of ketoprofen in full dose regimen, reduced pain at mobilisation and at rest, without increasing renal adverse effects or bleeding (as it could be feared with NSAIDs). We missed to demonstrate the ketoprofen efficacy at reduced doses. Ketoprofen may be recommended on a low-risk population, while it is insufficiently prescribed so far. The study of protocols using a reduced dosage potentiated by a loading dose is suggested.Le traitement de la douleur après chirurgie cardiaque avec sternotomie reste à ce jour un défi pour le clinicien. Chez ces patients à risque, une prise en charge non adaptée de la douleur peut altérer la réhabilitation postopératoire et majorer les complications métaboliques, immunologiques, cardiovasculaires, respiratoires, ou psychiques de la chirurgie. L’objectif de ce travail de recherche clinique en chirurgie cardiaque était : 1) d’évaluer les effets analgésiques d’une anesthésie locorégionale continue par un bloc bi-latéro-sternal (bloc BLS) par perfusion continue de ropivacaïne,2) d’évaluer l’effet du bloc BLS sur la durée de séjour en réanimation et morbidité postopératoire, chez les patients présentant un risque respiratoire accru, 3) d’évaluer l’effet analgésique d’un antiinflammatoire non stéroïdien (AINS) de référence, le kétoprofène, à une posologie conventionnelle et des posologies réduites. Les deux techniques étaient appliquées pendant les 48 heures suivant la chirurgie cardiaque.Testé (contre placebo) sur une population standard, le bloc BLS continu diminue de 41% la douleur à la mobilisation (dynamique), diminue la douleur au repos et la consommation de morphine (d’environ 40%). Il permet une reprise plus précoce de l’alimentation et du traitement per os, une mobilisation plus précoce et une plus grande satisfaction des patients. En revanche, il ne permet pas une amélioration des paramètres respiratoires (spirométrie et gaz du sang artériel). Testé (contre une prise en charge standard) sur une population à risque respiratoire accru, contrairement aux attentes, il ne réduit pas la durée de séjour en réanimation et à l’hôpital, mais il a des effets bénéfiques sur la douleur dynamique, la satisfaction des patients, l’incidence de nausées/vomissements et de troubles neurologiques de type confusionnel. Un bénéfice en termes médico-économique est suggéré par une analyse secondaire. Testé (contre placebo) sur une population à faible risque, l’utilisation du kétoprofène en plein dose permet de réduire la douleur dynamique et au repos, sans augmentation des effets indésirables rénaux et hémorragiques, habituellement craints avec les AINS. Bien que les arguments manquent pour pouvoir utiliser des posologies réduites, le kétoprofène peut néanmoins être conseillé chez ce type de patients, alors qu’il est à ce jour insuffisamment prescrit. L’étude de protocoles d’administration utilisant des posologies réduites potentialisées par une dose de charge est suggérée

Synthesis of metabolites of plasticizers in medical devices for evaluation of their cytotoxicity and exposure of cardiac surgery patients

En chirurgie cardiaque, de nombreux dispositifs médicaux (DM) plastifiés en polychlorure de vinyle (PVC) sont utilisés chaque jour. Pendant de nombreuses années, le DEHP a été le plastifiant le plus utilisé dans les DM. N’étant pas lié de manière covalente à la matrice de PVC, il est susceptible de migrer au contact des médicaments perfusés, du sang ou autres fluides biologiques et expose le patient. Une fois dans l’organisme, le DEHP s’hydrolyse en métabolite primaire, puis il est oxydé en métabolites secondaires. Ces composés se sont révélés toxiques au travers de nombreuses études menées chez l’animal et chez l’homme. Le risque du DEHP pour la santé humaine a été clairement établi, d’où son classement CMR1B. Dans le domaine des DM, son usage est restreint par le règlement européen 2017/745 qui limite son utilisation à des teneurs maximales de 0,1% (masse de plastifiant/masse de matière plastifiée) à moins d’en justifier l’intérêt et d’en mentionner la présence sur l’étiquetage du DM. La restriction d’utilisation du DEHP dans les DM a nécessité le développement d’alternatives comme le DINP, le DINCH, le TOTM, le DEHT, le DEHA et l’ATBC dont le risque lié à l’exposition via les DM a été peu étudié avant leur introduction dans l’industrie biomédicale. Le projet ARMED® s’est inscrit dans une démarche de sécurisation de l’utilisation des DM en évaluant le risque lié à l’exposition des patients à ces plastifiants alternatifs au DEHP (DEHA, DEHT, DINCH, DINP et TOTM) et à celle de leurs métabolites. Notre travail a contribué à cette démarche à deux niveaux : ➢En réalisant la synthèse des métabolites primaires et secondaires des plastifiants alternatifs au DEHP et en évaluant leur cytotoxicité sur des cellules murines L929 selon la norme EN 10993-5 préconisée pour étudier la biocompatibilité des DM. ➢En évaluant le niveau d’exposition des patients hospitalisés en chirurgie cardiaque aux plastifiants relargués par les DM. La synthèse des métabolites primaires du DEHT, du DEHA, du DINP, du DINCH et du TOTM notamment le MEHT, MEHA, MINP, MMeOP, MINCH, MeOCH et MOTM a été réalisée. Le DINP, le DINCH et le DEHP sont cytotoxiques (à 0,1 mg/mL pendant les 7 jours de contact), tandis que leurs métabolites primaires MINCH, MeOCH et MINP sont plus cytotoxiques à la même concentration. Seul le MMeOP n’a pas démontré de cytotoxicité aux concentrations étudiées. Le TOTM et un de ses métabolites primaires, le MEHTM, ne sont pas cytotoxiques à ces concentrations. Le DEHA et le DEHT ne démontrent pas de cytotoxicité alors que leur métabolite primaire, le MEHA et le MEHT sont cytotoxiques à 0,05 mg/mL. Cette étude de toxicité nécessitera toutefois complétée par des études sur des lignées cellulaires spécifiques d’organes. Nous avons également entrepris la synthèse des métabolites secondaires du DINCH et du DINP, et la synthèse des métabolites secondaires du DEHP. Parmi les 9 métabolites secondaires synthétisées, seul le 5-oxo-MEHP, métabolite du DEHP et le 7-oxo-MMeOCH, métabolite du DINCH sont cytotoxiques à 0,1 mg/mL. Ces résultats sont rassurants vis-à-vis de l’utilisation de DM de perfusion ou de nutrition plastifiés avec du DINCH ou du DINP. Dans le cas d’une d’utilisation en circulation extracorporelle (CEC), le risque est différent car les concentrations en métabolites primaires retrouvées dans le sang des patients au contact direct des lignes de CEC peuvent atteindre les valeurs cytotoxiques. Dans le cadre d’un essai clinique, les doses d’exposition (ou apport journalier, AJ, en mg / j) à ces différents plastifiants ont été estimées pour chaque patient avec un modèle mathématique établi d’après la loi de Fick. L’AJ en DEHP via les DM, est particulièrement élevé lors du premier jour de suivi des patients. Ceci est lié à l’exposition via les DM de CEC, acte médical réalisé chez plus de 90% des patients opérés le premier jour. (...)Résumé indisponible

Synthèse des métabolites des plastifiants présents dans les dispositifs médicaux pour évaluation de leur cytotoxicité et de l'exposition des patients en chirurgie cardiaque

Résumé indisponible.En chirurgie cardiaque, de nombreux dispositifs médicaux (DM) plastifiés en polychlorure de vinyle (PVC) sont utilisés chaque jour. Pendant de nombreuses années, le DEHP a été le plastifiant le plus utilisé dans les DM. N’étant pas lié de manière covalente à la matrice de PVC, il est susceptible de migrer au contact des médicaments perfusés, du sang ou autres fluides biologiques et expose le patient. Une fois dans l’organisme, le DEHP s’hydrolyse en métabolite primaire, puis il est oxydé en métabolites secondaires. Ces composés se sont révélés toxiques au travers de nombreuses études menées chez l’animal et chez l’homme. Le risque du DEHP pour la santé humaine a été clairement établi, d’où son classement CMR1B. Dans le domaine des DM, son usage est restreint par le règlement européen 2017/745 qui limite son utilisation à des teneurs maximales de 0,1% (masse de plastifiant/masse de matière plastifiée) à moins d’en justifier l’intérêt et d’en mentionner la présence sur l’étiquetage du DM. La restriction d’utilisation du DEHP dans les DM a nécessité le développement d’alternatives comme le DINP, le DINCH, le TOTM, le DEHT, le DEHA et l’ATBC dont le risque lié à l’exposition via les DM a été peu étudié avant leur introduction dans l’industrie biomédicale. Le projet ARMED® s’est inscrit dans une démarche de sécurisation de l’utilisation des DM en évaluant le risque lié à l’exposition des patients à ces plastifiants alternatifs au DEHP (DEHA, DEHT, DINCH, DINP et TOTM) et à celle de leurs métabolites. Notre travail a contribué à cette démarche à deux niveaux : ➢En réalisant la synthèse des métabolites primaires et secondaires des plastifiants alternatifs au DEHP et en évaluant leur cytotoxicité sur des cellules murines L929 selon la norme EN 10993-5 préconisée pour étudier la biocompatibilité des DM. ➢En évaluant le niveau d’exposition des patients hospitalisés en chirurgie cardiaque aux plastifiants relargués par les DM. La synthèse des métabolites primaires du DEHT, du DEHA, du DINP, du DINCH et du TOTM notamment le MEHT, MEHA, MINP, MMeOP, MINCH, MeOCH et MOTM a été réalisée. Le DINP, le DINCH et le DEHP sont cytotoxiques (à 0,1 mg/mL pendant les 7 jours de contact), tandis que leurs métabolites primaires MINCH, MeOCH et MINP sont plus cytotoxiques à la même concentration. Seul le MMeOP n’a pas démontré de cytotoxicité aux concentrations étudiées. Le TOTM et un de ses métabolites primaires, le MEHTM, ne sont pas cytotoxiques à ces concentrations. Le DEHA et le DEHT ne démontrent pas de cytotoxicité alors que leur métabolite primaire, le MEHA et le MEHT sont cytotoxiques à 0,05 mg/mL. Cette étude de toxicité nécessitera toutefois complétée par des études sur des lignées cellulaires spécifiques d’organes. Nous avons également entrepris la synthèse des métabolites secondaires du DINCH et du DINP, et la synthèse des métabolites secondaires du DEHP. Parmi les 9 métabolites secondaires synthétisées, seul le 5-oxo-MEHP, métabolite du DEHP et le 7-oxo-MMeOCH, métabolite du DINCH sont cytotoxiques à 0,1 mg/mL. Ces résultats sont rassurants vis-à-vis de l’utilisation de DM de perfusion ou de nutrition plastifiés avec du DINCH ou du DINP. Dans le cas d’une d’utilisation en circulation extracorporelle (CEC), le risque est différent car les concentrations en métabolites primaires retrouvées dans le sang des patients au contact direct des lignes de CEC peuvent atteindre les valeurs cytotoxiques. Dans le cadre d’un essai clinique, les doses d’exposition (ou apport journalier, AJ, en mg / j) à ces différents plastifiants ont été estimées pour chaque patient avec un modèle mathématique établi d’après la loi de Fick. L’AJ en DEHP via les DM, est particulièrement élevé lors du premier jour de suivi des patients. Ceci est lié à l’exposition via les DM de CEC, acte médical réalisé chez plus de 90% des patients opérés le premier jour. (...

Improvement of postoperative analgesia after heart surgery with sternotomy by patient-adapted strategies : bi-latero-sternal perfusion of local anaesthetics and non-steroid anti-inflammatory drugs at low doses

Le traitement de la douleur après chirurgie cardiaque avec sternotomie reste à ce jour un défi pour le clinicien. Chez ces patients à risque, une prise en charge non adaptée de la douleur peut altérer la réhabilitation postopératoire et majorer les complications métaboliques, immunologiques, cardiovasculaires, respiratoires, ou psychiques de la chirurgie. L’objectif de ce travail de recherche clinique en chirurgie cardiaque était : 1) d’évaluer les effets analgésiques d’une anesthésie locorégionale continue par un bloc bi-latéro-sternal (bloc BLS) par perfusion continue de ropivacaïne,2) d’évaluer l’effet du bloc BLS sur la durée de séjour en réanimation et morbidité postopératoire, chez les patients présentant un risque respiratoire accru, 3) d’évaluer l’effet analgésique d’un antiinflammatoire non stéroïdien (AINS) de référence, le kétoprofène, à une posologie conventionnelle et des posologies réduites. Les deux techniques étaient appliquées pendant les 48 heures suivant la chirurgie cardiaque.Testé (contre placebo) sur une population standard, le bloc BLS continu diminue de 41% la douleur à la mobilisation (dynamique), diminue la douleur au repos et la consommation de morphine (d’environ 40%). Il permet une reprise plus précoce de l’alimentation et du traitement per os, une mobilisation plus précoce et une plus grande satisfaction des patients. En revanche, il ne permet pas une amélioration des paramètres respiratoires (spirométrie et gaz du sang artériel). Testé (contre une prise en charge standard) sur une population à risque respiratoire accru, contrairement aux attentes, il ne réduit pas la durée de séjour en réanimation et à l’hôpital, mais il a des effets bénéfiques sur la douleur dynamique, la satisfaction des patients, l’incidence de nausées/vomissements et de troubles neurologiques de type confusionnel. Un bénéfice en termes médico-économique est suggéré par une analyse secondaire. Testé (contre placebo) sur une population à faible risque, l’utilisation du kétoprofène en plein dose permet de réduire la douleur dynamique et au repos, sans augmentation des effets indésirables rénaux et hémorragiques, habituellement craints avec les AINS. Bien que les arguments manquent pour pouvoir utiliser des posologies réduites, le kétoprofène peut néanmoins être conseillé chez ce type de patients, alors qu’il est à ce jour insuffisamment prescrit. L’étude de protocoles d’administration utilisant des posologies réduites potentialisées par une dose de charge est suggérée.The treatment of pain after cardiac surgery with sternotomy remains to this day a challenge for the clinician. In these frail patients, non-appropriated pain treatment can alter the postoperative rehabilitation and increase metabolic, immunologic, cardiovascular, respiratory, and psychological postoperative complications. The goal of this clinical research was to evaluate:- the analgesic effects of bi-latero-sternal (BLS) block by a continuous infusion of ropivacaine, - the effect of the BLS block on the length of stay in intensive care and postoperative morbidity in patients with increased respiratory risk,- evaluate the analgesic effect of ketoprofen, the standard non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID), at a conventional and reduced dosages.The two techniques were applied during the 48 hours following cardiac surgery.Tested (against placebo) on a standard population, the BLS continuous block decreased pain at mobilisation (dynamic pain) by 41%, decreased pain at rest, and morphine consumption (by 40%). It allowed an earlier postoperative first dietary and oral medication intake, earlier mobilisation and a greater patients’ satisfaction. On the other hand, it did not show any significant improvement of respiratory parameters (spirometry and arterial blood gases).Tested against a standard treatment in patients with increased respiratory risk, the BLS block did not reduce the length of stay in intensive care and in hospital, but it had beneficial effects on dynamic pain, patients’ satisfaction, the incidence of nausea/vomiting and of postoperative delirium. A benefit in economics terms is suggested by a secondary analysis.Tested against placebo in a low-risk population, the use of ketoprofen in full dose regimen, reduced pain at mobilisation and at rest, without increasing renal adverse effects or bleeding (as it could be feared with NSAIDs). We missed to demonstrate the ketoprofen efficacy at reduced doses. Ketoprofen may be recommended on a low-risk population, while it is insufficiently prescribed so far. The study of protocols using a reduced dosage potentiated by a loading dose is suggested

Analgésie post-opératoire en chirurgie cardiaque (effet de l'administration continue de ropivacaïne par cathéter multiperforé bi-latérosternal après sternotomie)

La douleur post-opératoire après sternotomie en chirurgie cardiaque est surtout présente à la mobilisation du patient, lors d'effort de toux ou pendant les soins. Elle peut être source d'inconfort, et responsable d'une morbidité non négligeable, surtout au niveau respiratoire. Le but de cette étude était d'évaluer l'efficacité sur la douleur à la mobilisation d'une technique d'analgésie loco-régionale, par cathéter multiperforé bi-latérosternal, placé au niveau de l'émergence antérieur des nerfs intercostaux, avec perfusion continue de ropivacaïne. Il s'agit d'une étude prospective, randomisée, contrôlée, monocentrique, en double aveugle. Deux groupes de 20 patients comparant la perfusion continue de ropivacaïne 2mg/ml à la vitesse de 4ml/heure par cathéter multiperforé bi-latérosternal, pendant 48 heures, contre placebo. Le critère principal d'évaluation est la mesure de l'EVA à la 24ème heure postopératoire, lors de la prise de PVC. On note une efficacité globale sur la douleur à la mobilisation, avec une diminution significative du nombre d'évènements douloureux sévères, une diminution de la consommation totale de morphine, une amélioration de la satisfaction et du confort des patients. Il existe une tendance nette mais non significative à une diminution de l'EVA à la mobilisation à la 24ème heure. En revanche, aucun effet retrouvé sur la fonction respiratoire. Notre travail montre une efficacité de cette nouvelle technique d'analgésie loco-régionale sur la douleur à la mobilisation, et pourrait être proposée aux patients de chirurgie cardiaque dans le cadre d'une prise en charge multi-modale de la douleur postopératoire.CLERMONT FD-BCIU-Santé (631132104) / SudocSudocFranceF

Local Anesthetic Diffusion of Bilateral Sternal Block After Cardiac Surgery

International audienc