Terapia biológica en la psoriasis moderada y grave. Estudios en práctica real de tratamientos a largo plazo y utilidad de la monitorización farmacocinética

Programa Oficial de Doutoramento en Ciencias da Saúde. 5007V01[Resumen] La psoriasis en placas es una enfermedad crónica de la piel que ocasiona placas eritematosas bien delimitadas y con escamas plateadas. Aunque puede afectarse cualquier punto de la piel, predominan en el cuero cabelludo, el área detrás de las orejas, los codos, las rodillas, el tronco, la cara, las palmas de las manos y plantas de los pies. Estas lesiones pueden causar prurito, escozor y dolor. Es también muy frecuente la existencia de alteraciones ungueales. Se ha postulado que la psoriasis es una entidad sistémica, más que una enfermedad exclusivamente dermatológica, al describirse numerosas comorbilidades asociadas. Se desconoce la etiología de la psoriasis. Se está investigando el papel del sistema inmunitario, así como la posible predisposición genética. Los estudios inmunológicos y genéticos han identificado a las citocinas IL-23 y Th17 como impulsores clave de su patogénesis. Los pacientes con psoriasis moderada y grave son candidatos a tratamiento sistémico, incluyendo medicamentos biológicos. Los fármacos biológicos se dirigen a dianas terapéuticas específicas implicadas en la patogenia de la psoriasis, como son el factor de necrosis tumoral o las interleucinas (IL). La disponibilidad de la terapia biológica para el tratamiento de la psoriasis ha supuesto una revolución en la terapéutica de esta patología. En los ensayos clínicos se muestra que los fármacos biológicos son muy eficaces, sin embargo, en la mayoría se valora la respuesta a corto plazo. Es bien conocida la pérdida de respuesta a estos tratamientos a lo largo del tiempo. Además, las poblaciones de los ensayos clínicos, en ocasiones, no representan las poblaciones reales de pacientes. La experiencia en el tratamiento de la psoriasis ha mostrado variaciones relevantes entre los resultados obtenidos en los ensayos clínicos y en práctica clínica. La inmunogenicidad es una de las causas conocidas de pérdida de respuesta y problemas de seguridad de los fármacos biológicos. La monitorización farmacocinética de terapias biológicas consiste en la cuantificación de las concentraciones sanguíneas de fármacos biológicos y los anticuerpos anti-fármaco. La evidencia sobre el beneficio de la monitorización farmacocinética de terapias biológicas en pacientes con psoriasis es cada vez mayor, pero todavía limitada, especialmente para algunos de los fármacos. Por lo tanto, es importante conocer la eficacia y seguridad en práctica real de la terapia biológica en el tratamiento de la psoriasis a largo plazo, así como la utilidad de su monitorización farmacocinética. En la presente tesis se desarrollan tres estudios: - Estudio I: El objetivo de este estudio fue evaluar la respuesta y la supervivencia del tratamiento con terapia biológica en práctica clínica real en pacientes con psoriasis en placas moderada y grave, que iniciaron el tratamiento hacía al menos 10 años. La duración de la terapia biológica fue de 140,4 (47,6-175,4) meses. El número de líneas de tratamiento fue de 2 (rango 1-8) por paciente. Se cambió el 62,1% de las líneas de tratamiento. Los principales motivos de cambio fueron: 24,3% fracaso secundario, 20,7% fracaso primario, 3,6% efectos secundarios. Ningún paciente tratado con anti-IL tuvo que suspender el tratamiento por efectos secundarios. Ustekinumab fue el fármaco con mayor supervivencia de tratamiento. - Estudio II: El objetivo de este estudio fue evaluar la eficacia del tratamiento a largo plazo con ustekinumab en pacientes con psoriasis en placas moderada y grave según medidas secuenciales del Psoriasis Area and Severity Index (PASI) en práctica clínica real. La duración del tratamiento con ustekinumab fue de 43,4 (3,4-104,8) meses. De los pacientes que continuaban a tratamiento, el porcentaje que mantuvo una respuesta PASI 0 fue de 68,9%, 73,9%, 67,50%, 80,6%, 96,2%, 91,7 % y 100,0% a los 3, 12, 24, 36, 60, 84 y 96 meses respectivamente. Ustekinumab se suspendió en el 26,2% de los pacientes, siendo los principales motivos de suspensión el fallo primario (37,5%) y el fallo secundario (25,0%) al tratamiento. En ningún paciente se suspendió el tratamiento por efectos adversos. - Estudio III: El objetivo de este estudio fue evaluar la correlación entre las concentraciones mínimas en sangre de ustekinumab y anticuerpos anti-ustekinumab (AUA) con la respuesta clínica en pacientes con psoriasis en placa moderada y grave, en un entorno de práctica clínica. Se detectaron diferencias estadísticamente significativas entre las concentraciones de ustekinumab del grupo de respondedores óptimos (PASI≤3) y de respondedores subóptimos (PASI>3): 0,7 μg/ml (rango <0,1-1,8) frente a 0,4 μg/ml (rango <0,1-0,8) respectivamente (p=0,007). Se concluyó que existe una correlación positiva entre la concentración de ustekinumab y la respuesta clínica (valor PASI≤3) (p=0,009). Se detectaron AUA en el 3,4% de las muestras, todas en pacientes del grupo de respuesta subóptima. En resumen, los resultados obtenidos durante el desarrollo de esta tesis han permitido un conocimiento detallado de la eficacia y seguridad a largo plazo de la terapia biológica para la psoriasis en placas moderada y grave en práctica clínica real, así como la aplicación de la monitorización farmacocinética de ustekinumab y AUA. Entre los principales hallazgos encontrados cabe destacar el mantenimiento de la eficacia y seguridad del tratamiento con terapia biológica a largo plazo en pacientes con psoriasis en placas moderada y grave, la mayor supervivencia del tratamiento con ustekinumab, el fracaso al tratamiento (tanto primario como secundario) como principal motivo de suspensión, la baja tasa de efectos adversos observada y la correlación entre las concentraciones sanguíneas de ustekinumab con la respuesta clínica (PASI≤3) en extracciones de sangre realizadas antes de la administración del fármaco.[Resumo] A psoríase en placas é unha enfermidade crónica da pel que causa placas eritematosas ben definidas e con escamas prateadas. Aínda que pode verse afectada calquera parte da pel, predominan no coiro cabeludo, a zona detrás das orellas, os cóbados, os xeonllos, o tronco, a cara, as palmas das mans e as plantas dos pés. Estas lesións poden causar prurito, escozor e dor. Tamén é moi frecuente a existencia de alteracións das uñas. Postulouse que a psoríase é unha entidade sistémica, máis que unha enfermidade exclusivamente dermatolóxica, xa que se describen numerosas comorbilidades asociadas. A etioloxía da psoríase é descoñecida. Estase investigando o papel do sistema inmunitario, así como a posible predisposición xenética. Estudos inmunolóxicos e xenéticos identificaron as citocinas IL-23 e Th17 como impulsores fundamentais da súa patoxénese. Os pacientes con psoríase moderada e grave son candidatos a tratamento sistémico, incluídos os medicamentos biolóxicos. Os fármacos biolóxicos diríxense a dianas terapéuticas específicas implicadas na patoxénese da psoríase, como factor de necrose tumoral ou interleucinas (IL). A dispoñibilidade de terapia biolóxica para o tratamento da psoríase supuxo unha revolución na terapéutica desta patoloxía. Nos ensaios clínicos móstrase que os fármacos biolóxicos son moi eficaces, non obstante, a maioría deles son estudos realizados para avaliar a resposta a estes fármacos a curto prazo. A perda de resposta a estes tratamentos co paso do tempo é ben coñecida. Ademais, as poboacións dos ensaios clínicos ás veces non representan as poboacións de pacientes reais. A experiencia no tratamento da psoríase mostrou variacións relevantes entre os resultados dos ensaios clínicos e os obtidos na práctica clínica. A inmunoxenicidade é unha das causas coñecidas da perda de resposta ou dos problemas de seguridade dos fármacos biolóxicos. A monitorización farmacocinétitca das terapias biolóxicas consiste na cuantificación das concentracións sanguíneas de fármacos biolóxicos e dos anticorpos anti-fármaco. A evidencia sobre o beneficio do seguimento farmacocinético das terapias biolóxicas en pacientes con psoríase está aumentando, pero aínda é limitada, especialmente para algúns dos fármacos. Por iso, é importante coñecer a eficacia e seguridade na práctica real da terapia biolóxica no tratamento da psoríase a longo prazo, así como a utilidade da súa monitorización farmacocinética. Na presente tese desenvólvense tres estudos: - Estudo I: O obxectivo deste estudo foi avaliar a resposta e supervivencia do tratamento con terapia biolóxica na práctica clínica real en pacientes con psoríase en placas de moderada e grave, que iniciaron o tratamento hai polo menos 10 anos. A duración da terapia biolóxica foi de 140,4 (47,6-175,4) meses. O número de liñas de tratamento foi de 2 (rango 1-8) por paciente. Cambiouse o 62,1% das liñas de tratamento. Os principais motivos do cambio foron 24,3% fallo secundario, 20,7% fallo primario e 3,6% efectos secundarios. Ningún paciente tratado con anti-IL tivo que interromper o tratamento debido a efectos secundarios. Ustekinumab foi o fármaco con maior supervivencia de tratamento. - Estudo II: O obxectivo deste estudo foi avaliar a eficacia do tratamento a longo prazo con ustekinumab en pacientes con psoríase en placas de moderada e grave segundo medidas secuenciais do Psoriasis Area and Severity Index (PASI) na práctica clínica real. A duración do tratamento con ustekinumab foi de 43,4 (3,4-104,8) meses. Dos pacientes que continuaban a tratamento, a porcentaxe que mantivo unha resposta PASI 0 foi do 68,9%, 73,9%, 67,50%, 80,6%, 96,2%, 91,7% e 100,0% aos 3, 12, 24, 36, 60, 84 e 96 meses respectivamente. Ustekinumab interrompeuse no 26,2% dos pacientes, sendo os motivos principais para a súa interrupción o fracaso primario (37,5%) e o secundario (25,0%). En ningún paciente se suspendeu o tratamento por efectos adversos. - Estudo III: O obxectivo deste estudo foi avaliar a correlación entre as concentracións sanguíneas mínimas de ustekinumab e anticorpos anti-ustekinumab (AUA) coa resposta clínica en pacientes con psoríase en placas de moderada e grave nun contexto de práctica clínica. Detectáronse diferenzas estatisticamente significativas entre as concentracións de ustekinumab nos grupos de respondedores óptimos (PASI≤3) e subóptimos (PASI>3): 0,7 μg/mL (rango <0,1-1,8) fronte a 0,4 μg/ml (intervalo <0,1-0,8) respectivamente (p=0,007). Detectouse unha correlación positiva entre a concentración de ustekinumab e a resposta clínica (valor PASI ≤3) (p=0,009). Detectáronse AUA no 3,4% das mostras, todas en pacientes do grupo de resposta subóptima. En resumo, os resultados obtidos durante o desenvolvemento desta tese permitiron coñecer en detalle a eficacia e seguridade a longo prazo da terapia biolóxica para a psoríase en placas moderada e grave na práctica clínica real, así como a aplicación da monitorización farmacocinética de ustekinumab e AUA. Entre os principais achados atopados, cabe destacar o mantemento da eficacia e seguridade do tratamento con terapia biolóxica a longo prazo en pacientes con psoríase en placas de moderada e grave, a maior supervivencia do tratamento con ustekinumab, o fracaso ao tratamento (tanto primario como secundario) como principal motivo da interrupción, a baixa taxa de efectos adversos observados e a correlación entre as concentracións sanguíneas de ustekinumab coa resposta clínica (PASI≤3) nas mostras de sangue realizadas antes da administración do fármaco.[Abstract] Plaque psoriasis is a chronic skin disease that causes well-defined erythematous plaques with silvery scales. Although any part of the skin can be affected, they predominate on the scalp, the area behind the ears, the elbows, the knees, the trunk, the face, the palms of the hands, and the soles of the feet. These lesions can cause itching, stinging, and pain. The existence of nail alterations is also very frequent. It has been postulated that psoriasis is a systemic entity rather than an exclusively dermatological disease as numerous associated comorbidities have been described. The etiology of psoriasis is unknown. The role of the immune system is being investigated, as well as the possible genetic predisposition. Immunological and genetic studies have identified the cytokines IL-23 and Th17 as key drivers of its pathogenesis. Patients with moderate to severe psoriasis are candidates to systemic treatment, including biologics. Biologics target specific therapeutic targets implicated in the pathogenesis of psoriasis, such as tumour necrosis factor or interleukins (IL). The availability of biologics therapies for psoriasis treatment has meant a revolution in the therapeutics of this pathology. In clinical trials it is shown that biological drugs are very effective, however, most of these studies are carried out to assess the response to these drugs in a short term. The loss of response to these treatments over time is well known. In addition, clinical trial populations sometimes do not represent real patient populations. Experience in the treatment of psoriasis has shown relevant variations between the results of clinical trials and those obtained in clinical practice. Immunogenicity is one of the known causes of loss of response or safety problems of biologic drugs. The therapeutic drug monitoring of biological therapies consists on blood concentrations of biological drugs and anti-drug antibodies quantification The evidence on the benefit of therapeutic drug monitoring of biological therapies in psoriatic patients is increasing, but still limited, especially for some of the drugs. Therefore, it is important to know the efficacy and safety of biological therapy in the long- term treatment of psoriasis in real practice, as well as the usefulness of its therapeutic drug monitoring. In this thesis, three studies have been developed: - Study I: The objective of this study was to evaluate response and drug survival of biologics therapies in patients with moderate to severe plaque-type psoriasis, who initiated biologic therapy at least 10 years ago, in a real-world setting. The duration of biologic therapy was 140.4 (47.6-175.4) months. The number of treatment lines was 2 (range 1-8) per patient. 62.1% of treatment lines were changed. The main reasons for change were 24.3% secondary failure, 20.7% primary failure, 3.6% side-effects. No patient treated with anti-IL had to discontinue treatment due to side effects. Ustekinumab had the highest drug survival. - Study II: The objective of this study was to evaluate the efficacy of long-term ustekinumab therapy in patients with moderate to severe plaque-type psoriasis based on sequential Psoriasis Area and Severity Index (PASI) measures, in a real-world setting. The duration of treatment was 43.4 (3.4-104.8) months. Of the patients who continued on treatment, the percentage who maintained PASI 0 response was 68.9%, 73.9%, 67.50%, 80.6%, 96.2%, 91.7%, and 100.0% at 3, 12, 24, 36, 60, 84 and 96 months respectively. Ustekinumab was discontinued in 26.2% of patients, the main discontinuation reasons were primary failure (37.5%) and secondary failure (25.0%) to treatment. No patients were withdrawn because of adverse events. - Study III: The objective of this study was to evaluate correlations among ustekinumab trough concentrations, anti-ustekinumab antibodies (AUA) and clinical response in moderate-to-severe plaque psoriasis patients, in a clinical practice setting. Significant difference between ustekinumab concentrations in optimal responders (PASI≤3) and suboptimal responders (PASI>3) groups were detected: 0.7 μg/mL (range <0.1-1.8) vs. 0.4 μg/ml (range <0.1-0.8) respectively (p=0.007). Positive correlation between ustekinumab concentration and clinical response (PASI values ≤3) was detected (p=0.009). AUA were detected in 3.4% of the samples, all in suboptimal responders. In summary, the results obtained during the development of this thesis have allowed a detailed knowledge of the long-term efficacy and safety of biologic therapy for moderate to severe psoriasis in a real-world setting, as well as ustekinumab and AUA therapeutic drug monitoring application. Among the main findings, we must highlight the maintenance of efficacy and safety of biologic therapy treatment in long term in patients with moderate to severe plaque-type psoriasis, the ustekinumab highest drug survival, treatment failure (primary and secondary) as main discontinuation reason, low rate of side effects observed and correlation between ustekinumab blood concentrations with clinical response (PASI≤3) in blood samples performed before drug administration

Biologic Therapy for Moderate to Severe Psoriasis. Real-World Follow-up of Patients Who Initiated Biologic Therapy at Least 10 Years Ago

[Abstract] Introduction: The aim of this study was to evaluate response and drug survival of biologic therapy in patients with moderate to severe plaque-type psoriasis who initiated biologic therapy at least 10 years ago, in a real-world setting. Methods: This was an observational retrospective follow-up study that included patients with moderate to severe plaque-type psoriasis who initiated biologic therapy between October 2006 and December 2009. Efficacy was expressed as the percentage of patients achieving a 50, 75 and 90% reduction from baseline in the Psoriasis Area and Severity Index (PASI 50, PASI 75, PASI 90, respectively) every 3 months during the first year of therapy and then every 12 months up to the end of follow-up or withdrawal from the study. Results: A total of 56 patients were included in the study, representing 140 treatment lines (median 2, range 1-8); of these patients, 53 were still receiving biologic therapy at the end of the study. The mean duration of biologic therapy was 140.4 (range 47.6-175.4) months. Etanercept was used in 98.2% of patients, followed by efalizumab (42.9%), adalimumab (41.1%), ustekinumab (33.9%) and infliximab (16.1%). Treatment lines were switched in 62.1% of treatments: 24.3% due to secondary failure, 20.7% due to primary failure and 3.6% due to side effects. No patient treated with anti-interleukins had to discontinue treatment due to side effects. Ustekinumab had the highest drug survival. Conclusions: This study in the real-world-setting shows maintenance of long-term efficacy and safety of biologic therapy in patients with moderate to severe plaque psoriasis in daily practice who initiated biologic therapy 10 years ago.The journal’s Rapid Service Fee was paid for by Fundación Profesor Novoa Santos (A Coruña. Spain