Chronic Stress, Inflammation, and Colon Cancer: A CRH System-Driven Molecular Crosstalk.

Chronic stress is thought to be involved in the occurrence and progression of multiple diseases, via mechanisms that still remain largely unknown. Interestingly, key regulators of the stress response, such as members of the corticotropin-releasing-hormone (CRH) family of neuropeptides and receptors, are now known to be implicated in the regulation of chronic inflammation, one of the predisposing factors for oncogenesis and disease progression. However, an interrelationship between stress, inflammation, and malignancy, at least at the molecular level, still remains unclear. Here, we attempt to summarize the current knowledge that supports the inseparable link between chronic stress, inflammation, and colorectal cancer (CRC), by modulation of a cascade of molecular signaling pathways, which are under the regulation of CRH-family members expressed in the brain and periphery. The understanding of the molecular basis of the link among these processes may provide a step forward towards personalized medicine in terms of CRC diagnosis, prognosis and therapeutic targeting

Συμβολή των διαγνωστικών μεθόδων στη διαφορική διάγνωση του ίκτερου

Background & Aims. Computer-assisted diagnostic systems are not substantially more accurate than the clinician in the differential diagnosis of jaundice, but may help in optimal selection and sequencing of tests. The present study aimed to assess with an electronic diagnostic tool the pattern of ordering tests and the diagnostic contribution and related financial cost of each test in jaundiced patients, in an effort to make the clinician's diagnostic behaviour more efficient and economical. Methods. Clinical and diagnostic test data were prospectively gathered from 1940 jaundiced patients and entered in a Bayesian diagnostic program. The cases were classified into 19 disease categories causing jaundice. The ordering sequence, reasons of ordering the tests and their results on working diagnosis and treatment were recorded. The test results were added to the existing diagnostic evidence and the program calculated the diagnostic contribution of each test. Results. A total of 9251 diagnostic tests were ordered, which delivered approximately 50000 data. An average number of 4.77 diagnostic tests were used to establish the correct diagnosis. Quantitative assessment of the diagnostic contribution of each test was calculated for each disease category. Cost-effective analysis was performed in order to assess more efficient use of diagnostic tools. Theoretically, the cause of jaundice might be detected by the use of three tests in most of the cases. The doctor's diagnostic accuracy using only clinical data was 73%. The computed diagnostic accuracy, using Bayes' values for clinical data and diagnostic test results, was for the entire group 84%. Conclusions. It is possible to determine objectively the diagnostic contribution of each test in establishing the diagnosis. The observed physician's behaviour in ordering the various diagnostic tests might be improved with regard to its efficacy and its cost-effectiveness profile.Η διαγνωστική διαδικασία αποτελεί ένα πολύπλοκο σύμπλεγμα γνώσεων, πληροφοριών, οι οποίες προκύπτουν απο κλινικές και παρακλινικές εξετάσεις, καθώς και από το ιστορικό του ασθενή και εμπειρίας του κλινικού ιατρού. Η διάγνωση αποτελεί τη σπουδαιότερη διαδικασία στη θεραπευτική προσέγγιση του ασθενή. Η αδιαμφισβήτητη πρόοδος της τεχνολογίας, των ηλεκτρονικών υπολογιστών και της στατιστικής επιστήμης δίνουν πολύτιμα εργαλεία αξιολόγησης, τεκμηρίωσης και επιλογής στα χέρια του κλινικού ιατρού. Ο ίκτερος είναι ένα σύμπτωμα το οποίο εμφανίζεται συχνά ως απόρροια πολλών αιτιών. Η ακριβής διάγνωση της αιτίας του ικτέρου είναι δύσκολη, αλλά πολύ σημαντική διότι πολλά από τα αίτια του θεραπεύονται πλήρως. Η δυσκολία της ακριβούς διάγνωσης έγκειται στη μεγάλη ποικιλία των εξετάσεων και στη σωστή επιλογή της αλληλουχίας τους. Η διάγνωση όμως αυτή παρακωλύεται, όπως προαναφέρθηκε από δύο παράγοντες, από την εμπειρία του κλινικού ιατρού αναφερόμενοι στην ικανότητα του να συλλέγει, να επεξεργάζεται και να αξιολογεί τις κατάλληλες πληροφορίες, και από την ανεπάρκεια των διαγνωστικών μέσων, σημείο στο οποίο επεισέρχεται η τεχνολογική πρόοδος τείνοντας να λύσει τα προβλήματα εδώ. Είναι λοιπόν εφικτό να μετρήσουμε τη συμβολή της κάθε χρησιμοποιούμενης διαγνωστικής εξέτασης στη διαδικασία επίτευξης της σωστής διάγνωσης. Ο ίκτερος αποτελεί ενδιαφέρουσα πάθηση για τον σκοπό αυτό, διότι παρουσιάζεται σε ετερογενή ομάδα νοσηρών καταστάσεων, ενώ η τεκμηρίωση του αιτίου βασίζεται σε μεγάλο ποσοστό στις διαθέσιμες παρακλινικές εξετάσεις. Ο τρόπος επιλογής των παρακλινικών εξετάσεων συμβάλλει στον καθορισμό της διαγνωστικής αξίας. Επειδή ο κλινικός ιατρός συχνά παραγγέλει περισσότερες του δέοντος εξετάσεις, είναι προφανής η ανάγκη υιοθέτησης κατευθυντήριων γραμμών. Η έγκαιρη αναγνώριση αυτής της ανάγκης θα οδηγήσει στη βελτίωση της ιατρικής φροντίδας και στη μείωση του κόστους. Στην επιλογή των διαγνωστικών εξετάσεων λαμβάνονται υπόψην τα ακόλουθα: α) τα χαρακτηριστικά της εξέτασης, όπως ευαισθησία και ειδικότητα, β) το κόστος της εξέτασης, γ) η πιθανότητα της υποψιαζόμενης διάγνωσης, δ) το κόστος νοσηλείας. Υπάρχει μεγάλος αριθμός διαδοχικών επιλογών. Ο κλινικός ιατρός επιλέγει με βάση τη λογική του, το ένστικτό του και των κατευθυντήριων γραμμών που υπάρχουν. Οι μέθοδοι οι οποίες έχουν αναπτυχθεί για να βοηθήσουν τον κλινικό ιατρό στη διάγνωση του ικτέρου είναι: α) αποφάσεις οι οποίες βασίζονται στη διαίσθηση, β) με τη βοήθεια της διαδικασίας ανάλυσης ή λήψης αποφάσεων και γ) με τη βοήθεια συστημάτων υποστήριξης των κλινικών αποφάσεων. Τα συστήματα αυτά χρησιμοποιούν τυποποιημένα ερωτηματολόγια και φόρμες για την ιδανική συλλογή στοιχείων, με τα οποία δημιουργούνται οι βάσεις δεδομένων. Τα στοιχεία αυτά χρησιμοποιούνται για την ανάπτυξη διαγνωστικών προγραμμάτων. Η λήψη διαγνωστικών αποφάσεων είναι ουσιαστικά η διαχείρηση και η επεξεργασία των στοιχείων. Η εφαρμογή των υπολογιστικά υποβοηθούμενων διαγνωστικών συστημάτων σε περιπτώσεις ικτέρου είναι θέμα μελετών τα τελευταία 40 χρόνια. Η στατιστική διαγνωστική μέθοδος η οποία χρησιμοποιείται ως επί το πλείστον είναι το θεώρημα του Bayes. Η διαγνωστική ακρίβεια αυτής κυμαίνεται σε ποσοστό 54% για 36 πιθανές διαγνώσεις έως και 92% για δύο πιθανές διαγνώσεις. Ο κλινικός ιατρός υπερτερεί σε διαγνωστική ακρίβεια έναντι αυτής του υπολογιστικού προγράμματος, όταν χρησιμοποιούνται τα ίδια στοιχεία, ώστε η χρήση αυτού να μην είναι δυνατό να προβεί σε αντικατάσταση των ιατρών. Η χρήση υπολογιστικών συστημάτων οδηγεί τους κλινικούς ιατρούς προς την πληρέστερη εφαρμογή των κλασσικών ιατρικών διαγνωστικών χειρισμών ενώ μπορεί να συντελέσει στην επιλογή της διαγνωστικής στρατηγικής και των ειδικών παρακλινικών εξετάσεων. Η παρούσα μελέτη στηρίχθηκε σε μία βάση δεδομένων με κλινικά στοιχεία 1940 μη επιλεγμένων ικτερικών ασθενών. Χρηματοδοτήθηκε και υποστηρίχθηκε από την Ευρωπαική Κοινότητα. Ο σχεδιασμός της μελέτης έγινε κατά τέτοιο τρόπο ώστε να μας οδηγήσει στο βέλτιστο επίπεδο συλλογής στοιχείων, τα οποία επιτρέπουν την εκτίμηση της συμβολής των διαγνωστικών μεθόδων στην διαφορική διάγνωση του ικτέρου. Η μελέτη είχε ως αποτέλεσμα την ανάπτυξη ενός υπολογιστικού προγράμματος με τη χρήση του θεωρήματος του Bayes το οποίο δύναται να αξιολογήσει την αντικειμενική συνεισφορά της κάθε διαγνωστικής εξέτασης και να τεκμηριώσει τη διάγνωση κάθε περίπτωσης. Στόχοι της μελέτης ήταν: 1. Η δημουργία μίας μεγάλης βάσης δεδομένων με κλινικά και παρακλινικά στοιχεία των νόσων, οι οποίες εμφανίζουν ως κύριο σύμπτωμα τον ίκτερο. 2. Η καταγραφή της συχνότητας χρήσης και της διαδοχής των διαγνωστικών μεθόδων στην προσέγγιση των διαφόρων καταστάσεων που εκδηλώνονται με ίκτερο. 3. Η αξιολόγηση της κάθε παρακλινικής εξέτασης καθώς και η συμβολή της στη διαγνωστική διαδικασία των διαφόρων ικτερικών νοσημάτων. 4. Η ανάλυση και εκτίμηση του κόστους σε σχέση με το όφελος που προκύπτει από τη συμμετοχή της κάθε διαγνωστικής μεθόδου σ'αυτήν τη διαδικασία. 5. Η ανάπτυξη ενός υπολογιστικά υποβοηθούμενου διαγνωστικού προγράμματος, το οποίο βασίζεται τόσο σε κλινικά στοιχεία όσο και στα αποτελέσματα των παρακλινικών εξετάσεων, με σκοπό την βοήθεια του κλινικού ιατρού στη διαφορική διάγνωση του ικτέρου. Αποτελέσματα της μελέτης ήταν τα ακόλουθα: 1. Οι 4 μεγάλες κατηγορίες ικτερικών περιπτώσεων, οι οποίες περιλαμβάνουν περισσότερες από 200 περιπτώσεις: α) Χολολιθίαση, β) Πρωτοπαθές καρκίνωμα του παγκρέατος ή των χοληφόρων, γ) Οξεία ιογενής ηπατίτις, δ) Αλκοολική ηπατική νόσος. 2. Χρησιμοποιήθηκαν 9251 εξετάσεις, οι οποίες απέφεραν περίπου 50.000 πληροφορίες. 3. Αριθμητικά αποτελέσματα είχαν 5853 εξετάσεις. Αποτελέσματα σε μορφή κειμένου είχαν 3398 εξετάσεις. 4. Για την τεκμηρίωση μίας διάγνωσης χρησιμοποιήθησαν κατά μέσο όρο 4,8 διαγνωστικές μέθοδοι και 25,8 παρακλινικά στοιχεία. 5. Οι διαγνωστικές μέθοδοι οι οποίες χρησιμοποιήθηκαν ως επί το πλείστον για την επιβεβαίωση της διάγνωσης ήταν α) η ηπατική λειτουργία, β) η γενική εξέταση αίματος, γ) το υπερηχογράφημα, δ) οι ιολογικές εξετάσεις, ε) η ERCP, στ) η αξονική τομογραφία και ζ) η PTC. 6. Καταγραφή ζευγών εξετάσεων, οι οποίες προκαλούνται απο το αποτέλεσμα μίας άλλης εξέτασης. 7. Καταγραφή της αλληλουχίας των ζητούμενων διαγνωστικών εξετάσεων. 8. Τα αποτελέσματα των εξετάσεων άλλαξαν κατά μέσο όρο 0,46 φορές την πιθανή διάγνωση και 0,32 φορές την θεραπεία ανά περίπτωση. 9. Οι διαγνωστικές εξετάσεις άλλαξαν την τρέχουσα θεραπεία στο 7% των περιπτώσεων. 10. Η συχνότητα τεκμηρίωσης και μεταβολής της διάγνωσης είναι δείκτες της διαγνωστικής αξίας μίας εξέτασης. 11. Για τις διαγνωστικές εξετάσεις το μέσο ποσοστό αύξησης της πιθανότητας να είναι σωστή η διάγνωση είναι 4,6%. 12. Καθορισμός της αντικειμενικής διαγνωστικής αξίας της κάθε εξέτασης με τη βοήθεια υπολογιστικού προγράμματος με τη χρήση του θεωρήματος του Bayes σε κάθε κατηγορία αιτίας ικτέρου. 13. Εγινε ανάλυση κόστους-όφελους των διαγνωστικών εξετάσεων. Τα καλύτερα αποτελέσματα σημειώθηκαν για το υπερηχογράφημα, την ηπατική λειτουργία και τις ιολογικές εξετάσεις, αναλόγως της αιτίας του ικτέρου. 14. Η διαγνωστική ακρίβεια του κλινικού ιατρού σε όλες τις 1940 περιπτώσεις χρησιμοποιώντας μόνο τα κλινικά στοιχεία ήταν 73%. 15. Η συνολική ακρίβεια του διαγνωστικού υπολογιστικού προγράμματος, όταν χρησιμοποιήθηκαν μόνο τα κλινικά στοιχεία ήταν 62%. Η ακρίβεια αυξήθηκε στο 84% όταν έγινε χρήση των κλινικών και παρακλινικών στοιχείων. Βλέπουμε λοιπόν ότι η αποτελεσματική τεκμηρίωση της διάγνωσης ενός ικτερικού ασθενή απαιτεί απο τον κλινικό ιατρό κλινική επιδεξιότητα και αξιολόγηση αυτής κατά τρόπο αντικειμενικό. Η διαγνωστική αξία των μεθόδων στη διαφορική διάγνωση του ικτέρου ποικίλλει. Θεωρητικώς, η αιτία του ικτέρου καθορίζεται από το συνδυασμό το πολύ μέχρι τριών εκ των αποτελεσματικών εξετάσεων, στις περισσότερες περιπτώσεις. Με τα αποτελέσματα της ανάλυσης κόστους-ωφέλειας των διαγνωστικών μεθόδων δύναται να τεκμηριωθεί η διάγνωση με πιο οικονομικό τρόπο

Chronic Stress, Inflammation, and Colon Cancer: A CRH System-Driven Molecular Crosstalk.

Chronic stress is thought to be involved in the occurrence and progression of multiple diseases, via mechanisms that still remain largely unknown. Interestingly, key regulators of the stress response, such as members of the corticotropin-releasing-hormone (CRH) family of neuropeptides and receptors, are now known to be implicated in the regulation of chronic inflammation, one of the predisposing factors for oncogenesis and disease progression. However, an interrelationship between stress, inflammation, and malignancy, at least at the molecular level, still remains unclear. Here, we attempt to summarize the current knowledge that supports the inseparable link between chronic stress, inflammation, and colorectal cancer (CRC), by modulation of a cascade of molecular signaling pathways, which are under the regulation of CRH-family members expressed in the brain and periphery. The understanding of the molecular basis of the link among these processes may provide a step forward towards personalized medicine in terms of CRC diagnosis, prognosis and therapeutic targeting

Chronic Stress, Inflammation, and Colon Cancer: A CRH System-Driven Molecular Crosstalk

Chronic stress is thought to be involved in the occurrence and progression of multiple diseases, via mechanisms that still remain largely unknown. Interestingly, key regulators of the stress response, such as members of the corticotropin-releasing-hormone (CRH) family of neuropeptides and receptors, are now known to be implicated in the regulation of chronic inflammation, one of the predisposing factors for oncogenesis and disease progression. However, an interrelationship between stress, inflammation, and malignancy, at least at the molecular level, still remains unclear. Here, we attempt to summarize the current knowledge that supports the inseparable link between chronic stress, inflammation, and colorectal cancer (CRC), by modulation of a cascade of molecular signaling pathways, which are under the regulation of CRH-family members expressed in the brain and periphery. The understanding of the molecular basis of the link among these processes may provide a step forward towards personalized medicine in terms of CRC diagnosis, prognosis and therapeutic targeting

Merkel Cell Carcinoma—Update on Diagnosis, Management and Future Perspectives

MCC is a rare but highly aggressive skin cancer. The identification of the driving role of Merkel cell polyomavirus (MCPyV) and ultraviolet-induced DNA damage in the oncogenesis of MCC allowed a better understanding of its biological behavior. The presence of MCPyV-specific T cells and lymphocytes exhibiting an ‘exhausted’ phenotype in the tumor microenvironment along with the high prevalence of immunosuppression among affected patients are strong indicators of the immunogenic properties of MCC. The use of immunotherapy has revolutionized the management of patients with advanced MCC with anti-PD-1/PD L1 blockade, providing objective responses in as much as 50–70% of cases when used in first-line treatment. However, acquired resistance or contraindication to immune checkpoint inhibitors can be an issue for a non-negligible number of patients and novel therapeutic strategies are warranted. This review will focus on current management guidelines for MCC and future therapeutic perspectives for advanced disease with an emphasis on molecular pathways, targeted therapies, and immune-based strategies. These new therapies alone or in combination with anti-PD-1/PD-L1 inhibitors could enhance immune responses against tumor cells and overcome acquired resistance to immunotherapy