Efeitos moleculares do exercício físico sobre as vias de sinalização insulínica

O músculo esquelético representa aproximadamente 40% da massa corporal total e exerce papel primordial no metabolismo da glicose (SMITH; MUSCAT, 2005). Este tecido é responsável por aproximadamente 30% do dispêndio de energia, e é um dos principais tecidos responsável pela captação, liberação e estocagem de glicose(NUUTILA et al., 1992). Trabalhos das últimas décadas demonstram claramente que o exercício físico aumenta a captação de glicose pelo (JAMES et al., 1983; ERIKSSON et al., 1998; KENNEDY et al., 1999; LUCIANO et al., 2002). Além disso, recentemente foi demonstrado que a redução de peso corporal associada com o aumento da atividade física em indivíduos com risco aumentado para desenvolver diabetes reduz em 58% a incidência dessa doença (KNOWLER et al., 2002). Assim, atualmente o exercício físico é considerado uma das pedras angulares tanto do tratamento como da prevenção do Diabetes tipo 2. Os mecanismos moleculares envolvidos no aumento da captação de glicose muscular estão sendo intensamente pesquisados. Nesta revisão serão abordados alguns aspectos dessa fascinante área que está se desenvolvendo rapidamente

Melatonin has an ergogenic effect but does not prevent inflammation and damage in exhaustive exercise

It is well documented that exhaustive physical exercise leads to inflammation and skeletal muscle tissue damage. With this in mind, melatonin has been acutely administered before physical exercise; nevertheless, the use of melatonin as an ergogenic agent to prevent tissue inflammation and damage remains uncertain. We evaluated the effects of melatonin on swimming performance, muscle inflammation and damage and several physiological parameters after exhaustive exercise at anaerobic threshold intensity (iLAn) performed during light or dark circadian periods. The iLAn was individually determined and two days later, the animals performed an exhaustive exercise bout at iLAn 30 minutes after melatonin administration. The exercise promoted muscle inflammation and damage, mainly during the dark period and the exogenous melatonin promoted a high ergogenic effect. The expressive ergogenic effect of melatonin leads to longer periods of muscle contraction, which superimposes a possible melatonin protective effect on the tissue damage and inflammation5CONSELHO NACIONAL DE DESENVOLVIMENTO CIENTÍFICO E TECNOLÓGICO - CNPQFUNDAÇÃO DE AMPARO À PESQUISA DO ESTADO DE SÃO PAULO - FAPESP305650/2009- 22009/08535-5; 2011/13226-1; 2012/20501-

Mecanismos moleculares de indução de obesidade e resistência à insulina em animais destreinados submetidos a uma dieta rica em lipídes.

The termination of exercise training (detraining) results in rapid fat accretion, weight gain and insulin resistance in both humans and rats. There is evident relationship between physical inactivity and insulin resistance. Different mechanisms may be involved in insulin resistance in this animal model. The aim of this study was to investigate the PI3-kinase/Akt and CAP/Cbl signaling pathways both involved with insulin-stimulated glucose uptake in white adipose tissue in detrained and sedentary animals submitted a high-fat diet. Wistar rats were submitted to swimming training during 8 weeks. Next this period the animals stop the training and received a rich-fat diet. The proteins from the insulin signaling pathway were analyzed by immunoprecipitation and immunoblotting. The results demonstrated that detraining result in an increased body mass and rapid body fat accretion. This fact was associated with increases insulin responsiveness in adipose tissue through IRS/PI3-Kinase/Akt pathway in detrained rats fed with a rich-fat diet. In addition, the CAP/Cbl pathway in adipose tissue was more insulin responsives in the detrained animals feeding with a rich-fat diet than S-DHL animals. In conclusion, the cessation of exercise is accompanied by increased body mass and rapid fat accretion and this aspect to have relation at least in part to increased insulin responsiveness in adipose tissue through CAP/Cbl pathway.A cessação do treinamento físico (destreinamento) resulta em rápido acréscimo da massa adiposa, ganho de peso e resistência à insulina tanto em humanos quanto em animais. No entanto, os mecanismos moleculares envolvidos nesse processo permanecem desconhecidos. Diferentes proteínas intracelulares podem estar envolvidas no processo de aquisição de ganho de peso e diminuição na ação da insulina nesse modelo animal. Este estudo teve como objetivos investigar as vias PI 3-quinase/Akt e CAP/Cbl, ambas importantes na captação ou utilização de glicose estimulada por insulina no tecido muscular adiposo branco. Utilizou-se, ratos Wistar que foram submetidos a um protocolo de exercício de natação por 8 semanas. Posteriormente os animais foram destreinados e nesse mesmo período de cessamento do programa de exercício foi oferecida aos ratos uma dieta rica em lipídes. Para análise das proteínas de interesse, foi realizado o método de imunoblot e imunoprecipitação. Verifica-se, através dos resultados obtidos, que animais destreinados tem um ganho de peso e de gordura epididimal mais acentuado comparado a animais sedentários. Esse fato foi associado a uma maior responsividade à insulina no tecido adiposo através da via IRS/PI 3-quinase/Akt dos animais destreinados submetidos à dieta rica em lipídes. Além disso, verifica-se, que a via CAP/Cbl encontra-se mais responsiva à insulina no tecido adiposo de animais destreinados em relação aos outros grupos experimentais. Conclui-se, que o destreinamento físico é acompanhado por um rápido período de ganho de peso e de massa adiposa e essas adaptações deve-se no mínimo em parte pela maior responsividade à insulina da via CAP/Cbl em tecido adiposo branco

Atorvastatin Improves Survival in Septic Rats: Effect on Tissue Inflammatory Pathway and on Insulin Signaling

The aim of the present study was to investigate whether the survival-improving effect of atorvastatin in sepsis is accompanied by a reduction in tissue activation of inflammatory pathways and, in parallel, an improvement in tissue insulin signaling in rats. Diffuse sepsis was induced by cecal ligation and puncture surgery (CLP) in male Wistar rats. Serum glucose and inflammatory cytokines levels were assessed 24 h after CLP. The effect of atorvastatin on survival of septic animals was investigated in parallel with insulin signaling and its modulators in liver, muscle and adipose tissue. Atorvastatin improves survival in septic rats and this improvement is accompanied by a marked improvement in insulin sensitivity, characterized by an increase in glucose disappearance rate during the insulin tolerance test. Sepsis induced an increase in the expression/activation of TLR4 and its downstream signaling JNK and IKK/NF-κB activation, and blunted insulin-induced insulin signaling in liver, muscle and adipose tissue; atorvastatin reversed all these alterations in parallel with a decrease in circulating levels of TNF-α and IL-6. In summary, this study demonstrates that atorvastatin treatment increased survival, with a significant effect upon insulin sensitivity, improving insulin signaling in peripheral tissues of rats during peritoneal-induced sepsis. The effect of atorvastatin on the suppression of the TLR-dependent inflammatory pathway may play a central role in regulation of insulin signaling and survival in sepsis insult

Characterization of insulin and leptin signaling in the hypothalamus of rodents during cancer induced anorexia

Orientador: Jose Barreto Campello CarvalheiraTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas. Faculdade de Ciencias MedicasResumo: A síndrome anorexia-caquexia é observada em cerca de 80% dos pacientes com câncer em estágio avançado e contribui diretamente para o aumento da morbidade e mortalidade desses pacientes. Postula-se que a patogênese da anorexia do câncer seja mediada por persistentes sinais anorexigênicos no hipotálamo, contribuindo com a redução da ingestão alimentar e do peso corporal. No presente estudo, demonstramos que as vias anorexigênicas mediadas pela insulina e pela leptina no hipotálamo estão hipersensíveis durante a anorexia induzida por tumor em roedores. Identificamos que a expressão proteína tirosina fosfatase 1B (PTP1B), proteína que modula negativamente a via de transmissão do sinal da insulina e da leptina, está significativamente reduzida no tecido hipotalâmico em diferentes modelos de anorexia induzida pelo câncer, contribuindo assim para o aumento dos sinais anorexigênicos mediados principalmente pela STAT-3. Evidenciamos que mediadores pró-inflamatórios clássicos, como a IL-1 b e o TNF-a, participam do controle da expressão e atividade da PTP1B em neurônios. Demonstramos que a infusão central do anticorpo anti-IL-1 b ou do inibidor específico do TNF-a, o Infliximab, restaurou a atividade da PTP1B, reduzindo a sensibilidade à insulina e à leptina, aumentando a ingestão alimentar, peso corporal e a sobrevida em animais com tumor. Inversamente, as injeções do recombinante da IL-1 b ou do TNF-a diretamente no terceiro ventrículo hipotalâmico foram capazes de suprimir a expressão PTP1B neuronal e aumentar a sensibilidade à insulina e à leptina em animais controle. Finalmente, a redução seletiva da expressão da PTP1B em áreas em torno do terceiro ventrículo hipotalâmico através do uso do oligonucleotídeo antisense contra a PTP1B (PTP1B ASO), provocou anorexia, perda de peso corporal severa e morte em ratos controle e ainda inibiu os efeitos do anticorpo anti-IL-1 b e do Infliximab em ratos com anorexia. Coletivamente, estes dados mostram que a PTP1B hipotalâmica é proteína chave para o controle da ingestão alimentar e do peso corporal em roedores e representa um potencial avo terapêutico para o tratamento da anorexia induzida pelo câncerAbstract: The anorexia-cachexia syndrome is observed in 80% of patients with advanced cancer and contributes directly to increased morbidity and mortality of these patients. It is postulated that the pathogenesis of cancer anorexia is mediated by persistent anorexigenic signs in the hypothalamus, contributing to the reduction of food intake and body weight. In this study, we demonstrated that the anorexigenic pathways mediated by insulin and leptin in the hypothalamus are hypersensitive during tumor-induced anorexia in rodents. We found that the expression protein tyrosine phosphatase 1B (PTP1B), a protein that negatively modulates the route of signal transmission of insulin and leptin, is significantly reduced in the hypothalamic tissue in different models of cancer-induced anorexia, contributing to the increase in anorexigenic signals mediated by STAT-3. We showed that classical pro-inflammatory cytokines, such IL-1b and TNF-a modulate PTP1B activity in neurons. We have shown that central infusion of, anti-IL-1b antibody or specific inhibitor of TNF-a, Infliximab, restored the PTP1B activity, reducing insulin and leptin sensitivity, increasing food intake, body weight and survival in tumor-bearing animals. Conversely, intracerebroventricular injections of recombinant IL-1b or TNF-a were able to suppress the PTP1B expression and increase the central insulin and leptin sensitivity in control animals. Finally, the selective reduction of PTP1B expression in areas around the third ventricle of the hypothalamus using the antisense oligonucleotide against PTP1B (PTP1B ASO), evoked anorexia, severe weight loss and death in control rats, in addition, PTP1B ASO blunted the effects of anti-IL-1b antibody or Infliximab in anorectic rats. Collectively, these data show that the hypothalamic PTP1B is key protein in the control of food intake and body weight in rodents and presents an attractive opportunity for the treatment of cancer-induced anorexiaDoutoradoMedicina ExperimentalDoutor em Fisiopatologia Medic

A central role for neuronal AMP activated protein kinase (AMPK) in cancer-induced anorexia

Orientador: Jose Barreto Campello CarvalheiraDissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias MedicasResumo: A patogênese da anorexia induzida pelo câncer é multifatorial e está associada a distúrbios dos mecanismos centrais que controlam a ingestão alimentar. Todavia, os mecanismos neuroquímicos responsáveis pelo desenvolvimento da anorexia induzida pelo câncer são desconhecidos. Este presente estudo demonstra que a infusão crônica de 5-amino-4 imidazolecarboxamide-riboside (AICAR) no terceiro ventrículo hipotalâmico e a injeção intraperitoneal de 2 deoxi-D-glicose (2DG), promoveram a ativação da AMPK hipotalâmica, aumentaram a ingestão alimentar e prolongaram a sobrevida de ratos com anorexia induzida por tumor. Em paralelo, a ativação farmacológica da AMPK hipotalâmica em animais portadores de tumor, reduziu significativamente a produção hipotalâmica da óxido nítrico sintase induzível (iNOS), da Interleucina-1ß (IL-1ß) e do fator de necrose tumoral alfa (TNF-a) e modulou a expressão de neuropeptídeos hipotalâmicos (NPY e POMC) envolvidos no controle da homeostase energética. Além disso, o tratamento diário via oral com metformina, biguanida com ação anti-diabética, também aumentou a fosforilação da AMPK hipotalâmica, aumentou a ingestão alimentar e a sobrevida nos animais com anorexia induzida pelo tumor. Coletivamente, nossos achados sugerem que a ativação da AMPK hipotalâmica reverte a anorexia induzida pelo câncer através da inibição da produção de moléculas pró-inflamatórias e através do controle da expressão de neuropeptídeos no hipotálamo, refletindo em aumento da sobrevida dos ratos portadores de tumor. Assim nossos dados indicam que a ativação da AMPK representa uma atrativa oportunidade para o tratamento da anorexia induzida pelo câncerAbstract: The pathogenesis of cancer anorexia is multifactorial and is associated with disturbances of the central physiological mechanisms controlling food intake. However the neurochemical mechanisms responsable for cancer induced-anorexia are unclear. Here, we show that chronic infusion of 5-amino-4imidazolecarboxamide-riboside (AICAR) into the third cerebral ventricle and a chronic peripheral injection of 2 deoxy-D-glucose (2DG) promotes hypothalamic AMPK activation, increased food intake and prolongs the survival of anorexic tumor bearing (TB) rats. In parallel, the pharmacological activation of hypothalamic AMPK in TB animals, markedly reduced the hypothalamic production of inducible nitric oxide synthase (iNOS), interleukin-1ß IL-1ß and tumor necrosis factor-alpha (TNF-a and modulated the expression of hypothalamic neuropeptides (NPY and POMC) involved in the control of energy homeostasis. Furthermore, the daily oral treatment with biguanide anti diabetic drug metformin also induced AMPK phosphorylation in the central nervous system and increased food intake and life span in anorexic TB rats. Collectively, the findings of this study suggest that hypothalamic AMPK activation reverses cancer anorexia by inhibiting the production of proinflammatory molecules and controlling the neuropeptide expression in the hypothalamus, reflecting in a prolonged life span in TB rats. Thus, our data indicate that hypothalamic AMPK activation presents an attractive opportunity for the treatment of cancer-induced anorexiaMestradoCiencias BasicasMestre em Clinica Medic