A central role for neuronal AMP activated protein kinase (AMPK) in cancer-induced anorexia

Abstract

Orientador: Jose Barreto Campello CarvalheiraDissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias MedicasResumo: A patogênese da anorexia induzida pelo câncer é multifatorial e está associada a distúrbios dos mecanismos centrais que controlam a ingestão alimentar. Todavia, os mecanismos neuroquímicos responsáveis pelo desenvolvimento da anorexia induzida pelo câncer são desconhecidos. Este presente estudo demonstra que a infusão crônica de 5-amino-4 imidazolecarboxamide-riboside (AICAR) no terceiro ventrículo hipotalâmico e a injeção intraperitoneal de 2 deoxi-D-glicose (2DG), promoveram a ativação da AMPK hipotalâmica, aumentaram a ingestão alimentar e prolongaram a sobrevida de ratos com anorexia induzida por tumor. Em paralelo, a ativação farmacológica da AMPK hipotalâmica em animais portadores de tumor, reduziu significativamente a produção hipotalâmica da óxido nítrico sintase induzível (iNOS), da Interleucina-1ß (IL-1ß) e do fator de necrose tumoral alfa (TNF-a) e modulou a expressão de neuropeptídeos hipotalâmicos (NPY e POMC) envolvidos no controle da homeostase energética. Além disso, o tratamento diário via oral com metformina, biguanida com ação anti-diabética, também aumentou a fosforilação da AMPK hipotalâmica, aumentou a ingestão alimentar e a sobrevida nos animais com anorexia induzida pelo tumor. Coletivamente, nossos achados sugerem que a ativação da AMPK hipotalâmica reverte a anorexia induzida pelo câncer através da inibição da produção de moléculas pró-inflamatórias e através do controle da expressão de neuropeptídeos no hipotálamo, refletindo em aumento da sobrevida dos ratos portadores de tumor. Assim nossos dados indicam que a ativação da AMPK representa uma atrativa oportunidade para o tratamento da anorexia induzida pelo câncerAbstract: The pathogenesis of cancer anorexia is multifactorial and is associated with disturbances of the central physiological mechanisms controlling food intake. However the neurochemical mechanisms responsable for cancer induced-anorexia are unclear. Here, we show that chronic infusion of 5-amino-4imidazolecarboxamide-riboside (AICAR) into the third cerebral ventricle and a chronic peripheral injection of 2 deoxy-D-glucose (2DG) promotes hypothalamic AMPK activation, increased food intake and prolongs the survival of anorexic tumor bearing (TB) rats. In parallel, the pharmacological activation of hypothalamic AMPK in TB animals, markedly reduced the hypothalamic production of inducible nitric oxide synthase (iNOS), interleukin-1ß IL-1ß and tumor necrosis factor-alpha (TNF-a and modulated the expression of hypothalamic neuropeptides (NPY and POMC) involved in the control of energy homeostasis. Furthermore, the daily oral treatment with biguanide anti diabetic drug metformin also induced AMPK phosphorylation in the central nervous system and increased food intake and life span in anorexic TB rats. Collectively, the findings of this study suggest that hypothalamic AMPK activation reverses cancer anorexia by inhibiting the production of proinflammatory molecules and controlling the neuropeptide expression in the hypothalamus, reflecting in a prolonged life span in TB rats. Thus, our data indicate that hypothalamic AMPK activation presents an attractive opportunity for the treatment of cancer-induced anorexiaMestradoCiencias BasicasMestre em Clinica Medic