Analysis of the electric field gradient in the perovskites SrTiO3 and BaTiO3: density functional and model calculations

We analyze recent measurements [R. Blinc, V. V. Laguta, B. Zalar, M. Itoh and H. Krakauer, J. Phys. : Cond. Mat., v.20, 085204 (2008)] of the electric field gradient on the oxygen site in the perovskites SrTiO3 and BaTiO3, which revealed, in agreement with calculations, a large difference in the EFG for these two compounds. In order to analyze the origin of this difference, we have performed density functional electronic structure calculations within the local-orbital scheme FPLO. Our analysis yields the counter-intuitive behavior that the EFG increases upon lattice expansion. Applying the standard model for perovskites, the effective two-level p-d Hamiltonian, can not explain the observed behavior. In order to describe the EFG dependence correctly, a model beyond this usually sufficient p-d Hamiltonian is needed. We demonstrate that the counter-intuitive increase of the EFG upon lattice expansion can be explained by a s-p-d model, containing the contribution of the oxygen 2s states to the crystal field on the Ti site. The proposed model extension is of general relevance for all related transition metal oxides with similar crystal structure.Comment: 10 pages, 4 figure

ВЛИЯНИЕ ТРАНСКРИПЦИОННЫХ ФАКТОРОВ, VEGF И ПРОТЕИНАЗ НА прогрессирование РАКА ПОЧКИ

Introduction. The efficacy of anticancer treatment depends on biological factors of tumor.The aim of the study was to determine the activity of proteasomes and calpains and to  reveal their association with VEGF, HIF-1α and NF-κΒ expressions in normal, primary and metastatic renal cell carcinoma (RCC) tissues.Methods. Ninety-three patients with renal cell carcinoma were included into the study. The expression levels of transcription factor and VEGF were measured using ELISA kits. The  levels of proteasome subunits were measured by Western Blotting. Proteasome and calpain  activities were determined using specific fluorogenic  substrates.Results. We revealed inactivation of proteolysis in patients with kidney cancer. Disease advance was associated with a significant depression of cellular proteolysis and increase in  transcription and growth factor levels in primary kidney cancer tissues. The proteolysis  activation was found in metastatic tissues.Conclusions. Our results suggest that NF-κΒ, HIF-1α and VEGF transcription factors and intracellular proteolytic systems are involved in kidney cancer progression.Введение. Эффективность противоракового лечения зависит от биологических факторов опухоли.Цель исследования – определить активность протеасом и кальпаинов и выявить их связь с содержанием  VEGF, HIF-1α и NF-κΒ в опухолевых, неизмененных и метастатических тканях карциномы почек (RCC).Материал и методы. В исследование были включены 93 пациента с почечно-клеточным раком. Содержание  транскрипционных факторов и VEGF определяли методом ИФА. Количественный состав протеасом исследовали  методом Вестерн-блоттинг. Активность протеасомы и кальпаина определяли с использованием специфического флюорогенного субстрата.Результаты. Выявлена инактивация протеолиза у пациентов с раком почки. Прогрессирование заболевания  было связано со значительным снижением уровня клеточного протеолиза и ростом содержания  транскрипционных и ростовых факторов в тканях первичной опухоли. Активация протеолиза была обнаружена в метастатических тканях.Выводы. В результате проведенного исследования показано, что факторы транскрипции NF-κΒ, HIF-1α, VEGF и внутриклеточные протеолитические системы участвуют в прогрессировании рака почки

Cytokine profile in hospitalized patients with COVID-19 of different severity

Analysis of cytokine profile markers in conjunction with the clinical manifestations of coronavirus disease 2019 (COVID-19) can provide valuable information about the pathogenetic manifestations of the disease, and therefore, in the future, determine drugs that affect the cytokine storm and have an anti-inflammatory effect.Aim. To identify correlations between the parameters of the developed cytokine profile and the clinical course in hospitalized patients with COVID-19 of different severity.Material and methods. The study included 70 hospitalized patients with a confirmed diagnosis of COVID-19, with a mean age of 58 [50;69] years, including 40 men (57%) and 30 women (43%). The average lung involvement according to computed tomography (CT) at admission was CT-2 [1;3]. Peripheral venous blood was taken at admission, which averaged 7 [6; 8] days from the symptom onset. Standard biochemical parameters were studied, as well as 47 cytokines and chemokines using the Multiplex system (Merck KGaA, Darmstadt, Germany).Results. Correlations was found between the lung involvement degree and the level of IL-8 (r=0,31, p<0,05), IL-15 (r=0,35, p<0,05), IL-18 (r=0,31, p<0,05), MCP-1 (r=0,36, p<0,05), MIG (r=0,50, p<0,05), TNF-α (r=0,41, p<0,05). An inverse correlation was also found in the level of blood oxygen saturation with the same indicators as follows: IL-8 (r=-0,27, p<0,05), IL-15 (r=-0,34, p<0,05), IL-18 (r=-0,31, p<0,05), MCP-1 (r=-0,40, p<0,05), MIG (r=-0,56, p<0,05), TNF-α (r=-0,45, p<0,05). IL-6 levels were significantly elevated in patients with severe COVID-19 (CT3, CT4), while no increase in IL-6 was observed in patients with moderate disease (CT1, CT2). It is noteworthy that in patients with diabetes, the highest values of IL-12, IL-9 were recorded.Conclusion. Hyperinflammatory syndrome in severe COVID-19 is manifested by high levels of IL-6, MIG, MDC, MCP-1, M-CSF, TNF-α, β, IL-8, IL-18, IL-15. With the CT-1 and CT-2, an increase in only the level of IL-18, IL-8 is noted. The identified patterns prove and make it possible to explain a number of systemic inflammatory changes that occur with COVID-19

Экспрессия мРНК кальпаинов и их активность в злокачественном и диспластически измененном эпителии верхних дыхательных путей

 Background. The calpain proteolytic system plays an important role in the development of cancer. Detection of early cancer in the upper respiratory tract is often challenging, as symptoms are largely non-specific, and most cases are diagnosed at an advanced stage.Aim. To identify candidate markers of transition from premalignant lesions to invasive carcinoma, we studied mRNA expression levels of CAPN1 and CAPN2 and the total activity of calpains in the tumor tissues of patients with head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) and in the epithelial dysplasia-affected tissues of patients with chronic diseases of the upper respiratory tract.Materials and methods. The study included 32 patients with HNSCC (Т1-3N0-1М0) and 12 patients with chronic diseases of the upper respiratory system associated with epithelial dysplasia. The expression levels of CAPN1 and CAPN2 were assessed using real-time polymerase chain reaction (PCR). The calpain activity was determined by hydrolysis of the fluorogenic Suc-LLVY-AMC oligopeptide.Results. The mRNA expression levels of CAPN1 and CAPN2 were respectively 3 and 4 times higher in the tumor tissue of patients with HNSCC than in the tissue of patients with endothelial dysplasia in the upper respiratory tract. The level of calpain activity was 4.4 times higher in patients with HNSCC than in patients with epithelial dysplasia of different severity.Conclusion. The elevated mRNA expression levels of CAPN1 and CAPN2 and their activity in the tumor tissues of patients with HNSCC compared to patients with chronic respiratory diseases associated with epithelial dysplasia are likely to characterize a high potential for transition from precancerous lesion to cancer. To clarify the role of calpains in the carcinogenesis of HNSCC, further studies of intact tissues using animal models are required.   Актуальность. Кальпаиновая протеолитическая система играет важную роль в развитии злокачественных опухолей. В настоящее время диагностика рака верхних дыхательных путей на ранних стадиях проводится редко, заболевание часто характеризуется запущенностью опухолевого  процесса.С целью поиска кандидатных маркеров перехода  предопухолевых заболеваний в злокачественные изучали уровни экспрессии мРНК CAPN1, CAPN2 и общей активности  кальпаинов в опухолевой ткани пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи (ПРГШ) и в  диспластически измененном эпителии верхних дыхательных путей.Материалы и методы. В исследование были включены 32 пациента с ПРГШ (Т1-3N0-1М0), группу больных с предопухолевой патологией составили 12 пациентов с  хроническими заболеваниями верхних отделов дыхательной системы, ассоциированными с  диспластическими изменениями эпителия различной  степени. Уровень экспрессии мРНК CAPN1 и CAPN2 оценивался с помощью полимеразной цепной реакции в  режиме реального времени. Активность кальпаинов  определяли по гидролизу флуорогенного олигопептида Suc-LLVY-AMC.Результаты. Показано увеличение уровня экспрессии мРНК CAPN1 и CAPN2 (в 3 и 4 раза соответственно) в опухолевой ткани у пациентов с ПРГШ в сравнении с диспластически  измененным эпителием верхних дыхательных путей. Также отмечен высокий уровень активности кальпаинов у больных  ПРГШ, который в 4,4 раза превышал показатели, полученные для пациентов с диспластическими  изменениями эпителия различной степени.Заключение. Вероятно, увеличение уровня мРНК CAPN1 и  CAPN2 и общей активности кальпаинов в опухолевых тканях  пациентов с ПРГШ в сравнении с пациентами с  хроническими заболеваниями, ассоциированными с  диспластическими изменениями различной степени, может  играть важную роль в процессе перехода предрака в рак. Для полного установления роли кальпаинов в  канцерогенезе ПРГШ необходимо дальнейшее проведение подобных исследований в интактной ткани, что возможно  только на экспериментальных моделях.

БЕЛКИ КЛЕТОЧНОЙ ПОДВИЖНОСТИ В КАРЦИНОМЕ ЭНДОМЕТРИЯ И ЭНДОМЕТРИАЛЬНОЙ ГИПЕРПЛАЗИИ: СВЯЗЬ С РИСКОМ РАЗВИТИЯ РАКА

Introduction. Proteins associated with cellular motility are known to play an important role in invasion and metastasis of cancer, however there is no evidence of their association with the development of malignant tumors including endometrial cancer (EC).The aim of the present study was to investigate the levels of actin-binding proteins, p45-Ser-β-catenin, and calpain activity in endometrial hyperplasia and in EC.Material and Methods. Total calpain activity, p45-Ser β-catenin, Arp3, gelsolin, cofillin and thymosin β-4 levels were evaluated in 43 postmenopausal patients with stage I–II endometrioid EC and 40 endometrial hyperplasia patients. Flow cytometry and Western blotting were used for expression determination of p45 Ser β-catenin and actin-biding proteins. Total calpain activity was estimated by fluorimetric method.Results. Levels of cofilin-1, thymosin β-4 and calpain activity were higher in cancer tissues than in endometrial hyperplasia. Cofilin-1 and thymosin β-4 levels were associated with the depth of myometrial invasion. The thymosin β-4 expression was correlated with the presence of tumor cervical invasion. Revealed correlations between the actin-binding proteins, p45-Ser-β-catenin and total calpain activity in endometrial hyperplasia tissue, but not in the tissue of cancer, is evidence of the involvement of these proteases in regulation of cell migration in endometrial hyperplasia. Levels of thymosin β-4, cofilin and total calpain activity are independent cancer risk factors in patients with endometrial hyperplasia.Conclusion. The level of actin-binding proteins as well as the total calpain activity were enhanced in endometrium carcinoma tissues compared to endometrial hyperplasia. The levels of thymosinβ-4, cofilin and total calpain activity in endometrial hyperplasia tissues are associated with a hyperplasia transition to cancer and may be considered as predictive biomarkers. Введение. Известно, что белки, связанные с клеточной подвижностью, играют важную роль в инвазии и метастазировании злокачественных опухолей, тем не менее нет данных об их связи с развитием новообразований, в том числе рака эндометрия (РЭ).Целью исследования было изучение уровня актин-связывающих белков, p45-Ser-β-катенина и активности кальпаинов при гиперплазии эндометрия и при РЭ.Материал и методы. Общая активность кальпаинов, уровни p45-Ser β-катенина, Arp3, гельзолина, кофиллина и тимозина β-4 были оценены у 43 больных раком эндометрия I–II стадии в постменопаузе и у 40 пациенток с гиперплазией эндометрия. Проточную цитометрию и вестерн-блоттинг использовали для определения экспрессии p45 Ser β-катенина и актин-связывающих белков. Общая активность кальпаинов оценивалась флуориметрическим методом.Результаты. Уровни кофилина-1, тимозина β-4 и активность кальпаинов были выше в тканях злокачественных опухолей, чем при гиперплазии эндометрия. Уровни кофилина-1 и тимозина β-4 были связаны с глубиной инвазии рака эндометрия в миометрий. Содержание тимозина β-4 коррелировало с наличием инвазии опухоли в шейку матки. Выявленные корреляции между актин-связывающими белками, р45-Ser-β-катенином и общей активностью кальпаинов в ткани гиперплазии эндометрия, но не в ткани рака свидетельствуют об участии этих протеаз в регуляции клеточной миграции при гиперплазии эндометрия. Уровни тимозина-4, кофилина и общая активность кальпаинов являются независимыми факторами риска развития рака у пациентов с гиперплазией эндометрия.Заключение. Уровень актин-связывающих белков, а также общая активность кальпаинов были повышены в тканях карциномы эндометрия по сравнению с гиперплазией эндометрия. Уровни тимозина-4, кофилина и общая активность кальпаинов в тканях гиперплазии эндометрия могут быть независимыми факторами риска развития рака.

РОЛЬ УБИКВИТИН-ПРОТЕАСОМНОЙ СИСТЕМЫ В ПАТОГЕНЕЗЕ РАКА ЖЕЛУДКА

The review presents data on the ubiquitin-proteasome system participation in pathogenesis of gastric cancer. The role of proteasome system in regulation of cell cycle, angiogenesis and tumor metastasis has been shown. The aspects of the participation of ubiquitin-proteasome proteolytic system in the pathogenesis of intensive muscle protein degradation in cancer cachexia are analyzed. The role of proteasome system in the development of H. Pylori-induced gastric cancer is discussed. The clinical assessment of selective proteasome inhibitor (bortezomib) is a promising area of research for metastatic gastric cancer.Представлены данные об участии убиквитин-протеасомной системы в патогенезе рака желудка. Показана роль протеасомной системы в регуляции клеточного цикла, неоагиогенеза и метастазирования опухоли. Рассматриваются аспекты участия убиквитин-протеасомной протеолитической системы в патогенезе усиленного распада мышечных белков при раковой кахексии. Обсуждается роль протеасомной системы в развитии рака желудка, индуцированного H. Pylori. При метастатическом раке желудка перспектив- ным направлением исследований является клиническая оценка эффективности селективного ингибитора протеасом – таргетного препарата бортезомиб

Роль убиквитин-протеасомной системы в развитии плоскоклеточного рака полости рта

 The ubiquitin-proteasome system (UPS) controls the activity, subcellular localization, and stability of many cellular proteins that affect cellular homeostasis by regulating multiple signaling cascades. The activity of this system is associated with the emergence and progression of oral squamous cell carcinoma, since specific proteolysis of most intracellular proteins involved in the pathogenesis of cancer is implemented by this system.The review article presents data on the characteristics of proteasomes and the process of substrate protein ubiquitination. The role of the ubiquitin-proteasome system in the pathogenesis of oral squamous cell carcinoma is shown, and the prospects of its use in precancerous diseases are described. The  literature search was carried out in the search engines Medline, eLIBRARY, Scopus, The Cochrane Library, and RSCI.  Убиквитин-протеасомная система контролирует активность, субклеточную локализацию и стабильность множества клеточных белков, которые влияют на клеточный гомеостаз посредством регуляции сигнальных каскадов. Активность данной системы связана с возникновением и  прогрессированием плоскоклеточного рака полости рта, так как специфический протеолиз большинства  внутриклеточных протеинов, участвующих в патогенезе рака, происходит с помощью вышеупомянутой системы.В обзорной статье представлены данные о характеристике  протеасом и процессе убиквинтирования белковсубстратов. Показана роль убиквитин-протеасомной системы в  патогенезе плоскоклеточного рака полости рта, приведены сведения о перспективах использования ее при предраке. Поиск литературы осуществлялся в поисковых системах Medline, Elibrary, Scopus, The Cochrane Library, РИНЦ.

ЦИРКУЛИРУЮЩИЕ АКТИН-СВЯЗЫВАЮЩИЕ БЕЛКИ ПРИ ПРОГРЕССИРОВАНИИ РАКА ГОРТАНИ И ГОРТАНОГЛОТКИ

High aggressiveness of laryngeal and hypopharyngeal squamous cell carcinomas dictates the necessity of studying the molecular mechanisms of metastasis. Cancer metastasis is associated with remodeling of the cytoskeleton, which is carried out by actin-binding proteins (ABPs). Currently, there is insufficient data on the feasibility of determining the level of circulating ASBs in lymphogenous metastasis of laryngeal cancer (LC). Material and Methods. Blood serum analysis was carried out in 42 LC patients and 15 healthy volunteers using ELISA kits on a microplate ELISA reader Multiskan FC 100 (ThermoFisher Scientific). Among ASBs, cofilin1 (CFL1), fascin1 (FSCN1), ezrin (EZR), profilin1 (PFN1), adenylyl cyclase associated protein 1 (CAP1) were studied. Statistical processing of the results was performed using the Statistica 6.0 software package. Results. It was shown that the serum level of CAP1 was significantly higher in patients with LC compared with the group of healthy volunteers (p=0.00). As the size of the primary tumor increased, the levels of FSCN1, CAP1 and PFN1 significantly increased. The level of FSCN1 was 10 times higher and the level of CAP1 was 40% higher in LC patients with metastases than in LC patients without metastases. Thus, among the studied ASBs, FSCN1, CAP1, and PFN1 play an important role in the pathogenesis of LC. Conclusion. The results of the serum level of ASB in LC were obtained for the first time, and they determine the fundamental basis for the development of new methods for predicting the development of metastases.Высокая агрессивность плоскоклеточного рака гортани и гортаноглотки (РГ) определяет проблему изучения молекулярных механизмов его метастазирования. Метастазирование злокачественных опухолей связано с ремоделированием цитоскелета, которое осуществляют актин-связывающие белки (АСБ). В настоящее время недостаточно данных о возможности определения уровня циркулирующих АСБ при лимфогенном метастазировании РГ. Материал и методы. Анализ сыворотки крови 42 больных РГ и 15 здоровых волонтеров проводили с помощью ИФА наборов на микропланшетном ИФА ридере Multiskan FC 100 (ThermoFisher Scientific). Из числа АСБ были изучены кофилин 1 (CFL1), фасцин 1 (FSCN1), эзрин (EZR), профилин 1 (PFN1), аденилил-циклаза ассоциированный протеин 1 (CAP1). Статистическая обработка результатов выполнена с применением пакета программ Statistica 6.0. Результаты. Показано, что сывороточный уровень САР1 значимо выше у больных РГ по сравнению с группой здоровых волонтеров (р=0.00). С увеличением размера первичной опухоли значимо увеличивался уровень FSCN1, САР1 и PFN1. В группе больных РГ с лимфогенными метастазами уровень FSCN1 был выше в 10 раз, а уровень САР1 – на 40 % по сравнению с неметастазирующими опухолями. Таким образом, из изученных АСБ в патогенезе РГ важную роль играют FSCN1, САР1 и PFN1. Заключение. Данные о сывороточном уровне АСБ при РГ получены впервые и определяют фундаментальную базу для разработки новых способов прогнозирования развития метастазов