OR2-002 – The risk of FMF in MEFV heterozygotes

International audienc

Противоопухолевые лекарственные препараты «вне инструкции» в онкологии

The off-label use of medicines is a routine clinical practice of oncology, especially in malignant-tumour patients with no treatment alternatives left when registered-drug options have been exhausted or standard therapies reveal contraindications. The recent shift from single-gene assays to multigene panels powered by full-exome or -genome sequencing expands the capacity of precision therapy, leading to a wider agnostic off-label use of targeted drugs for detecting a particular molecular genetic disorder. Studies of the off-label drug use in oncology will clarify the feasibility and safety of such prescriptions in patients with rare forms of malignancy when registered therapies have been exhausted or standard treatment reveals contraindications. This article examines the prevalence and landscape of off-label drug use in cancer patients and elaborates on the off-label principle. The paper presents a critical reflection on the off-label use of medicines in oncology.Использование противоопухолевых лекарственных препаратов «вне инструкции» является неотъемлемой частью рутинной клинической практики в онкологии, особенно у пациентов со злокачественными новообразованиями, не имеющих альтернативных вариантов лечения, при исчерпанности возможностей зарегистрированной терапии или с противопоказаниями к стандартным методам лечения. Наблюдающийся в последнее время переход от одиночных генных тестов к мультигенным панелям и платформам полноэкзомного и полногеномного секвенирования расширяет возможности прецизионной терапии, что повлечет за собой увеличение количества агностического использования таргетных препаратов «вне инструкции» при детекции того или иного молекулярно-генетического нарушения. Изучение проблем применения лекарственных препаратов «вне инструкции» в онкологии позволит получить информацию о целесообразности и безопасности подобных назначений у пациентов с редкими формами злокачественных новообразований при исчерпанности зарегистрированной терапии или в ситуациях с наличием противопоказаний к стандартным методам лечения. Данная статья посвящена изучению распространенности и ландшафта применения указанных препаратов не в соответствии с инструкцией по медицинскому применению у онкологических больных, а также подробному разбору термина «вне инструкции». Эта публикация демонстрирует критическое осмысление проблем использования противоопухолевых лекарственных препаратов не в соответствии с инструкцией по медицинскому применению в онкологии

Механизмы приобретенной резистентности к анти-EGFR-препаратам при немелкоклеточном раке легкого, не связанной с мутацией Т790М, и их значение в клинической практике

The prospects of treatment strategies for patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) featuring the acquired resistance to tyrosine kinase inhibitors, not associated with the Т790М mutation, are quite vast from a scientific point of view, but in routine clinical practice they are not yet available in full. Understanding the mechanisms of acquired resistance to tyrosine kinase inhibitors is important for clinicians from the perspective of the possibility of forming more effective options for the second and subsequent treatment of NSCLC. The most studied and frequent mechanism causing the formation of the acquired resistance is the appearance of the Т790М mutation in 20 exons of the EGFR gene. This article describes the current understanding of the mechanisms of acquired resistance to tyrosine kinase inhibitors not associated with the mutation of T790M, the evolution of views concerning the treatment of NSCLC, progressing in the course of the treatment by this group of drugs. Taking into account the diversity of unresolved issues and directions of further scientific research, we should not forget about the available research results and the ability to use the described options in routine clinical practice in a proper way.Перспективы лечебных стратегий пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) и наличием приобретенной резистентности к ингибиторам тирозинкиназы, не связанной с мутацией Т790М, с научных позиций достаточно широки, но в рутинной клинической практике в полном объеме пока недоступны. Понимание механизмов приобретенной резистентности к ингибиторам тирозинкиназы важно для клиницистов с позиции возможностей формирования более эффективных опций 2-й и последующих линий терапии НМРЛ. Наиболее изученным и частым механизмом, обусловливающим формирование приобретенной резистентности, является возникновение мутации Т790М в экзоне 20 гена EGFR. В данной статье представлены современные представления о механизмах приобретенной резистентности к ингибиторам тирозинкиназы, не связанной с мутацией Т790М, кратко изложена эволюция взглядов на лечение НМРЛ, прогрессирующего на фоне применения препаратов этой группы. Принимая во внимание многогранность нерешенных вопросов и направлений дальнейших научных поисков, нельзя забывать об имеющихся результатах исследований и умении грамотного использования описанных опций в рутинной клинической практике

Эффективность применения противоопухолевых лекарственных препаратов «вне инструкции» в онкологии

   The off-label use of anticancer drugs is widespread in modern oncology. The potential advantages of such prescriptions are associated with exceeding the expected clinical benefi ts over the risks of complications. The off-label use of anticancer drugs demonstrates the inconsistent efficacy of this approach depending on the type of malignancy, the reasons for prescribing these agents and their belonging to a particular pharmacological group. In a number of situations, the clinical benefits of off-label drugs are more convincing than in case of authorized indications. Currently, prescribing the “old” registered anticancer drugs, used in everyday clinical practice, is seen routine. However, labeling does not reflect the full range of indications with strong evidence of safety and efficacy. The paradigm shift toward molecularly targeted therapy and immunotherapy in various malignancies may increase the off-label use of the specified agents. Lack of treatment options for rare forms of malignancies and exhaustion of the possibilities for registered therapy are the major reasons for off-label prescribing targeted drugs based on the identifi ed molecular genetic disorders. In such cases, the concept of precision therapy is oft en implemented by using agents, the clinical efficacy of which is confi rmed by data with a low level of evidence or with no evidence. Studying the eff ectiveness of the off-label use of anticancer agents is necessary to systematize information and develop algorithms for making decisions about the prescription of these drugs in routine clinical practice.   Применение противоопухолевых лекарственных препаратов «вне инструкции» широко распространено в современной онкологии. Потенциальные преимущества подобных назначений ассоциированы с превышением ожидаемой клинической пользы над рисками возникновения осложнений. Использование противоопухолевых лекарственных препаратов не в соответствии с инструкцией демонстрирует разную эффективность этого подхода в зависимости от типа злокачественного новообразования, от причин назначения указанных агентов и от их принадлежности к той или иной фармакологической группе. В ряде ситуаций клиническая польза от применения лекарственных препаратов «вне инструкции» выглядит более убедительно, чем при наличии официально зарегистрированных показаний. В настоящее время можно с уверенностью констатировать рутинный характер назначения «старых» зарегистрированных противоопухолевых лекарственных препаратов, использующихся в повседневной клинической практике. Однако в инструкциях по медицинскому применению к ним не отражен весь спектр показаний, для которых имеются убедительные доказательства безопасности и эффективности. Наблюдающийся сдвиг парадигмы в сторону воздействия на молекулярные мишени и применения иммунотерапии при различных локализациях злокачественных новообразований способен оказать влияние на увеличение количества использования указанных агентов «вне инструкции». Отсутствие вариантов лечения при редких формах злокачественных новообразований и при исчерпанности возможностей зарегистрированной терапии является ведущей причиной назначения таргетных препаратов не в соответствии с инструкцией на основе выявленных молекулярно-генетических нарушений. Зачастую в подобных случаях концепция прецизионной терапии реализуется путем применения агентов, клиническая эффективность которых подтверждается данными с низким уровнем доказательности или с отсутствием каких-либо доказательств. Изучение эффективности использования противоопухолевых агентов не в соответствии с инструкцией необходимо для систематизации информации и выработки алгоритмов принятия решений о назначении указанных препаратов в рутинной клинической практике

Eribulin-trastuzumab combination in HER2-positive metastatic breast cancer: updated results from a Russian observational study

Introduction. The standard of 1st line treatment of HER2+ metastatic breast cancer (mBC) is double blockade with trastuzumab and pertuzumab + taxane, 2nd line – Trastuzumab-emtazine. There are no standards for further treatment, as well as the optimal drug sequence. Expansion of the arsenal of therapeutic possibilities and the use of new combinations will certainly improve the results of treatment of this category of patients and increase their life expectancy.Aim. We sought to describe treatment patterns of  eribulin  and clinical outcomes of  metastatic HER2-positive breast cancer treated with eribulin  plus trastuzumab combination in  academic institutions and community oncology practices across the Russian Federation.Materials and methods. Patients treated with eribulin anytime between Jan, 2014 and Sep, 2019 with a diagnosis of MBC were identified by 23 providers from Russia. Providers retrospectively reviewed the health records and abstracted selected data points into an electronic case report form for each eligible patient.Results. 100 HER2-positive pts received eribulin in combination with trastuzumab. Median age was 55 (31–80) yrs and ECOG status 0–3. 67% pts had visceral metastases. Eribulin was administered as 1st and 2nd line to 23 (23%) pts, 3rd line to 31 (31%) pts, 4th line and later to 46 (46%). Median number of cycles was 5 (2–27). ORR was 12%, SD – 72%, SD > 6 months – 23%, PD – 16%. Clinical efficacy rate achieved in 35%. Median PFS was 5.07 months (95% CI 4.021–6.119). According to the ER-status the response to eribulin and trastuzumab was different. ORR was 18.8%, SD 72.9% in pts with ER-positive MBC (n = 48) and 5.8% and 71.2% respectively in ER-negative MBC (n = 52). Median PFS was 6.97 months (95% CI 3.924–10.016) in pts with ER-positive MBC and 4.67 months (95% CI 3.841–5.499) in ER-negative MBC (р = 0.3). The combination was well tolerated: dose reductions were required in 12% pts, withdrawal due to toxicity in 4% pts. The most common type of toxicity was hematological with neutropenia Gr III-IV in 14 (14%) pts. Peripheral neuropathy Gr III was observed in 5 (5%) pts. No cardiotoxicity was detected.Conclusions. This is the real-life data of clinical outcomes for patients receiving eribulin plus trastuzumab for HER2-positive MBC throughout the Russian Federation. Our experience with eribulin plus trastuzumab demonstrates that this combination may be a potential effective treatment option for HER-2 positive MBC patients

The efficacy of the combination of eribulin and trastuzumab in advanced HER2-positive breast cancer: the results of Russian observational study

The article presents the experience of 19 Russian medical institutions on the use of eribulin in combination with trastuzumab in various treatment lines of metastatic HER2+ breast cancer in routine clinical practice. Aim. The main objective of this retrospective observational study was to evaluate the efficacy and tolerability of eribulin and trastuzumab combo in HER2+ breast cancer patients pretreated with anthracyclines and taxanes. The analysis included 60 patients who received at least 2 cycles of eribulin in combination with trastuzumab. 2 patients (3.3%) received treatment as the 1st line, as the 2nd 14 (23.3%), as the 3rd 16 (26.7%), and as the 4th and more 28 (46.7%). Materials and methods. Complete response was achieved in 2 (3.3%) patients, partial response in 9 (15%), stable disease in 33 (55%), stabilization for more than 6 months in 11 (18.3%), disease progression was detected in 16 (26.7%) patients. The objective response rate was 18.3% in the whole group, the clinical benefit rate 36.7%. Results. The objective response rate in the group of the luminal subtype (ER/PR+HER2+) was 26.9%, in HER2-overexpressed subtype (ER-PR-HER2+) 8.8% and 64.7%, respectively, disease progression was recorded 2.3 times more often 35.3% versus 15.5% in the luminal subtype group. The median progression-free survival in patients with HER2+ breast cancer was 4.95 months (95% confidence interval CI 3.048.29 months), in luminal subtype 6.38 months (95% CI 3.338.54 months), in non-luminal 4.44 months (95% CI 2.47.96 months); p=0.306. The treatment was well tolerated, the spectrum of adverse events corresponded to the eribulin toxicity profile. Conclusions. The uniqueness of this study lies in the fact that on a large clinical material from the standpoint of real clinical practice, a very promising treatment regimen that is not used routinely in a number of countries has been studied, its effectiveness and satisfactory tolerance have been confirmed

Circulating and PBMC Lp-PLA2 Associate Differently with Oxidative Stress and Subclinical Inflammation in Nonobese Women (Menopausal Status)

BACKGROUND: This study aimed to determine the association of lipoprotein-associated phospholipase A(2) (Lp-PLA(2)) activity in circulation and peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) with inflammatory and oxidative stress markers in nonobese women and according to menopausal status. Lp-PLA(2) activity, a marker for cardiovascular risk is associated with inflammation and oxidative stress. METHODOLOGY/PRINCIPAL FINDINGS: Eighty postmenopausal women (53.0±4.05 yr) and 96 premenopausal women (39.7±9.25 yr) participated in this study. Lp-PLA(2) activities, interleukin (IL)-6, tumor necrosis factor (TNF)-α, and IL-1β in plasma as well as in PBMCs were measured. Plasma ox-LDL was also measured. Postmenopausal women demonstrated higher circulating levels of ox-LDL and IL-6, as well as IL-6, TNF-α, and IL-1β in PBMCs, than premenopausal women. In both groups, plasma Lp-PLA(2) activity positively correlated with Lp-PLA(2) activity in PBMCs and plasma ox-LDL. In premenopausal women, Lp-PLA(2) activities in plasma and PBMCs positively correlated with IL-6, TNF-α, and IL-1β in PBMCs. In postmenopausal women, plasma ox-LDL positively correlated with PBMC cytokine production. In subgroup analysis of postmenopausal women according to plasma ox-LDL level (median level: 48.715 U/L), a significant increase in Lp-PLA(2) activity in the plasma but not the PBMCs was found in the high ox-LDL subgroup. Plasma Lp-PLA(2) activity positively correlated with unstimulated PBMC Lp-PLA(2) activity in the low ox-LDL subgroup (r = 0.627, P<0.001), whereas in the high ox-LDL circulating Lp-PLA(2) activity positively correlated with plasma ox-LDL (r = 0.390, P = 0.014) but not with Lp-PLA(2) activity in PBMCs. CONCLUSIONS/SIGNIFICANCE: The lack of relation between circulating Lp-PLA(2) activity and Lp-PLA(2) activity in PBMCs was found in postmenopausal women with high ox-LDL. This may indicate other sources of circulating Lp-PLA(2) activity except PBMC in postmenopausal women with high ox-LDL. We also demonstrated that circulating Lp-PLA(2) and PBMC secreted Lp-PLA(2) associate differently with markers of oxidative stress and sub clinical inflammation in nonobese women, particularly according to the menopausal states

Hemodialysis Removes Uremic Toxins That Alter the Biological Actions of Endothelial Cells

Chronic kidney disease is linked to systemic inflammation and to an increased risk of ischemic heart disease and atherosclerosis. Endothelial dysfunction associates with hypertension and vascular disease in the presence of chronic kidney disease but the mechanisms that regulate the activation of the endothelium at the early stages of the disease, before systemic inflammation is established remain obscure. In the present study we investigated the effect of serum derived from patients with chronic kidney disease either before or after hemodialysis on the activation of human endothelial cells in vitro, as an attempt to define the overall effect of uremic toxins at the early stages of endothelial dysfunction. Our results argue that uremic toxins alter the biological actions of endothelial cells and the remodelling of the extracellular matrix before signs of systemic inflammatory responses are observed. This study further elucidates the early events of endothelial dysfunction during toxic uremia conditions allowing more complete understanding of the molecular events as well as their sequence during progressive renal failure

Эффективность и безопасность комбинации ленватиниба и эверолимуса у больных диссеминированным раком почки, прогрессирующим на фоне антиангиогенной т аргетной терапии: результаты российского многоцентрового наблюдательного исследования ROSLERCM

Objective: an assessment of efficacy and safety of lenvatinib in combination with everolimus in unselected patients with metastatic renal cell carcinoma (mRCC) progressed during or following ≥1 line of antiangiogenic targeted therapy.Material. Russian multicenter observational study ROSLERCM included 73 consecutive patients with morphologically verified mRCC progressed during or following ≥1 line of antiangiogenic targeted therapy, treated with lenvatinib (18 mg/d) and everolimus (5 mg/d) in 20 Russian centers. Median age of the patients was 59 (23–73) years, a male-to-female ratio – 3:1. Most common histological type of kidney cancer was clear-cell RCC (71 (95.8 %)). More than 2 lines of previous therapy were administered in 45 (61.6 %) cases. Most patients were diagnosed with multiple metastases (71 (97.3 %)) in &gt;1 site (61 (83.6 %)). Nephrectomy was performed in 87.7 % (64/73) of cases. At the combined therapy start ECOG PS 2–4 was registered in 16 (20.5 %), poor prognosis according to IMDC score – in 33 (45.2 %) patients. Median follow-up was 9.7 (1–26) months.Results. Median progression-free survival achieved 16.9 (95 % confidence intervals (CI) 12.1–20.6), overall survival – 20.8 (95 % CI 15.7–25.9) months. Objective response rate was 11 % (8/73); tumor control was reached in 93.2 % (68/73) of cases. Median objective response duration was 10.5 (4.3–16.8) months, tumor control duration – 10.0 (2.5–17.5) months. Any adverse events developed in 83.6 % (61/73), adverse events grade III–V – in 23.3 % (17/73) of cases. Most frequent AE grade III–IV were diarrhea (10 (13.6 %)) and arterial hypertension (6 (8.2 %)). Unacceptable toxicity demanded treatment cancellation in 4.2 % (3/73), therapy interruption – in 30.1 % (22/73) and dose reduction – in 32.9 % (24/73) of patients.Conclusion. Unselected mRCC patients administered with combined targeted therapy in the real world practice were registered with similar survival, lower objective response rate, and better tolerability comparing with population assigned for lenvatinib plus everolimus in the randomized phase II trial.Цель – оценка эффективности и безопасности комбинации ленватиниба и эверолимуса в российской популяции неотобранных больных распространенным раком почки, прогрессирующим на фоне или после не менее 1 линии антиангиогенной таргетной терапии.Методы. В российское многоцентровое наблюдательное исследование ROSLERCM последовательно включены 73 больных верифицированным диссеминированным раком почки, прогрессирующим на фоне или после ≥1 линии антиангиогенной терапии, получавших ленватиниб (18 мг / сут) с эверолимусом (5 мг / сут) в 20 клинических центрах России. Медиана возраста – 59 лет (23– 73 года), соотношение мужчин и женщин – 3:1. Доминирующим гистологическим типом опухоли был светлоклеточный вариант (71 (95,8 %)). Более 2 линий терапии ранее получали 45 (61,6 %) больных. На момент старта комбинированной таргетной терапии соматический статус ECOG PS 2–4 имел место у 16 (20,5 %), к группе плохого прогноза IMDC относились 33 (45,2 %)больных. В большинстве случаев метастазы были множественными (71 (97,3 %)) и локализовались более чем в 1 органе 61 (83,6 %). Первичная опухоль была удалена у большинства (64 (87,7 %)) пациентов. Медиана наблюдения – 9,7 мес (1–26) мес.Результаты. Медиана беспрогрессивной выживаемости достигла 16,9 (95 % доверительный интервал 12,1–20,6), ОВ – 20,8 (95 % ДИ 15,7–25,9) мес. Частота объективных ответов на лечение составила 11 % (8/73), (медиана длительности – 10,5 (4,3–16,8) мес), контроля над опухолью – 93,2 % (68/73) (медиана длительности – 10,0 (2,5–17,5) месяца). Нежелательные явления развились у 83,6 % (61 / 73) пациентов и достигли III–V степеней тяжести в 23,3 % (17 / 73) случаев. Наиболее частыми нежелательными явлениями III–IV степеней тяжести были диарея (10 (13,6 %)) и артериальная гипертензия (6 (8,2 %)). Непереносимая токсичность послужила поводом для отмены комбинированной таргетной терапии в 4,2 % (3 / 73), перерыва в лечении – в 30,1 % (22 / 73) и редукции дозы ленватиниба – в 32,9 % (24 / 73) случаев.Заключение. У неотобранных больных, получающих лечение в широкой клинической практике, зарегистрирована сопоставимая выживаемость, более низкая частота объективных ответов и лучшая переносимость терапии ленватинибом с эверолимусом по сравнению с результатами регистрационного исследования