32 research outputs found
DETERMINATION OF THE STABILITY OF A LOCAL ANESTHETIC BROMOKAIN TRANSDERMAL THERAPEUTIC SYSTEM
Aim. To study the stability of biocompatible microemulsion composition-based bromokain transdermal therapeutic systems (TTS) in order to confi rm the original shelf life and to identify the most appropriate TTS composition for storage.Materials and methods. The stability test using accelerated aging method was performed on the samples of TTS containing 50 and 100 mg of bromokain. Physicochemical properties of TTS were analyzed at the end of the 1st, 2nd, 3rd, and 6th month of storage. The physical confi guration of the dosage form, the content of bromokain in TTS, and drug release were evaluated at each stage of the study. The content of bromokain in the samples was recorded using high performance liquid chromatography (HPLC). As a control for each method, the newly manufactured TTS forms were used.Results. Unlike the samples containing 50 mg of bromokain, TTS with 100 mg of the anesthetic demonstrated changes in the physical confi guration and deterioration of the functional properties after the 6th month of storage. The quantitative content of the substance in TTS containing 50 and 100 mg of bromokain met the requirements of regulatory documentation (RD) at allphases of the experiment and was within 50,0 ± 5,0 mg and 100,0 ± 10,0 mg, respectively. The release profi le of TTS with 50 mg of bromokain has remained unchanged during storage and complies with the RD. TTS with 100 mg of bromokain after the 3rd month of storage had a deviation from the release profi le indicated in the RD.Conclusion. The shelf life of 2 years at t = 25 °C preset by us for samples of TTS containing 50 mg of bromokain has been confi rmed. According to the test results, samples of TTS with the content of bromokain of 100 mg were declared unstable and unfi t for storage under the selected storage conditions
Полиморфизм 3435c>T гена ABCB1 (rs1045642) не влияет на профиль эффективности и безопасности миртазипина у пациентов с депрессивными расстройствами, коморбидными с алкогольной зависимостью
Background. Mirtazapine is used to treat patients with depressive disorders. A large proportion of patients in this group do not adequately respond to mirtazapine therapy, while many develop undesirable drug reactions of type A. According to the previous studies, P-gp is involved in the biotransformation of mirtazapine, the activity of which is highly dependent on the polymorphism of the gene encoding it.Aim. The aim of our study was to study the effect of mirtazapine gene polymorphism on the efficacy and safety of mirtazapine therapy in patients with depressive disorders, comorbid with alcohol dependence.Materials and methods. The study included 119 male patients with depressive disorders, comorbid with alcohol dependence (age 38.7 ± 16.0 years). As a therapy, mirtazapine was used at a dose of 37.8 ± 13.8 mg / day. Evaluation of the effectiveness profile was carried out using psychometric scales. The safety profile was evaluated using the UKU Side-Effect Rating Scale. Genotyping was carried out by polymerase chain reaction in real time.Results. In the course of the study, results statistically significant in terms of evaluating efficacy and safety were not obtained (HAMD scores at the end of the course of therapy: (CC) 2.5 [2.0; 4.0], (CT) 2.0 [ 1.0; 3.0] and (TT) 2.0 [1.0; 3.0], p > 0.999; according to the UKU scale: (CC) 3.0 [2.8; 3.0], ( CT) 3.0 [3.0; 3.0] and (TT) 3.0 [3.0; 3.0], p > 0.999).Conclusion. The study of 119 patients with depressive disorders comorbid with alcohol dependence showed that 3435C> T polymorphism of the ABCB1 gene (rs1045642) does not affect the clinical efficacy and safety of mirtazapine.Введение. Миртазапин используется для лечения пациентов с депрессивными расстройствами. Немалая доля пациентов данной группы не отвечает должным образом на терапию миртазапином, при этом у многих отмечается развитие нежелательных лекарственных реакций типа А. По результатам ранее проводимых исследований показано, что в биотрансформации миртазапина принимает участие гликопротеин P, активность которого в высокой степени зависит от полиморфизма кодирующего его гена.Цель. Изучить влияние полиморфизма гена ABCB1 на эффективность и безопасность терапии миртазапином у пациентов с депрессивными расстройствами, коморбидными с алкогольной зависимостью. Материалы и методы. В исследование было включено 119 пациентов мужского пола с депрессивными расстройствами, коморбидными с алкогольной зависимостью (средний возраст (38,7 ± 16,0) лет). В качестве терапии использовали миртазапин в дозе (37,8 ± 13,8) мг/сут. Оценка профиля эффективности производилась с помощью психометрических шкал. Профиль безопасности оценивался с помощью валидизированной шкалы UKU Side-Effect Rating Scale. Генотипирование проводилось методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени.Результаты. По результатам исследования не получены статистически значимые результаты в показателях оценки эффективности и безопасности (баллы по шкале HAMD в концу курса терапии: (CC) 2,5 [2,0; 4,0], (CT) 2,0 [1,0; 3,0] и (TT) 2,0 [1,0; 3,0], p > 0,999; по шкале UKU: (CC) 3,0 [2,8; 3,0], (CT) 3,0 [3,0; 3,0] и (TT) 3,0 [3,0; 3,0], p > 0,999).Заключение. Продемонстрировано отсутствие влияния полиморфизма 3435C>T гена ABCB1 (rs1045642) на показатель клинической эффективности и безопасности миртазапина
Сравнительный анализ фармакокинетических параметров трансдермальной и инъекционной форм никотинамида
In recent years, oxidative stress, characterized by excess free radicals in the body, has been called the cause of many diseases. There is an active search for drugs with antioxidant properties that are suitable for long-term maintenance therapy. Nicotinamide (NAM), an antioxidant, is used to treat a variety of diseases, usually in oral or injectable form. Given the peculiarities of the drug regimen (dose, prolonged administration), a new dosage form of NAM, a microemulsion-based transdermal patch (TP), containing 20 mg/10 cm2 of NAM, has been proposed.The objective of this work is to compare the pharmacokinetic parameters of intramuscular and transdermal NAM administration in animal experiments for 24 hours.Materials and methods. We used laboratory samples of nicotinamide TP based on a microemulsion-based transdermal delivery emulsion (TDS) with different content of sodium docusate transfer activator. The pharmacokinetics of transdermal and intramuscular injections were studied in male Chinchilla rabbits weighing 3.5–4.0 kg. Plasma NAM levels of the experimental animals were determined by high-performance liquid chromatography using a specially designed method on NUCLEODUR PFP columns (5 μm, 250 × 4.6 mm) using the mobile phase acetonitrile: deionized water. The samples were preliminarily purified by solid-phase extraction using Chromabond C18 Hydra cartridges.Results. When administered intramuscularly, the maximum blood NAM level was 13.3±1 μg/mL; when NAM transdermal forms were applied in the same dosage with different contents of the transfer activator, the levels did not differ significantly – 3.1 and 3.2 μg/mL. It was shown that in transdermal administration of NAM, concentration of the active substance remained at a constant level for ~6 hours. The bioavailability of NAM with transdermal administration was calculated relative to intramuscular administration: 1.43 for TP with 9.8% docusate sodium and 1.84 with 3.3% docusate sodium.Conclusion. NAM has a higher bioavailability when administered transdermally at 20 mg than when administered intramuscularly in the same dose. With transdermal administration, NAM concentration can be maintained at a constant level for a long time, without the jumps that are typical of intramuscular administration.В последние годы окислительный стресс, характеризующийся избыточным содержанием свободных радикалов в организме, называют причиной многих заболеваний. Ведется активный поиск лекарственных средств, обладающих антиоксидантными свойствами и подходящих для длительной поддерживающей терапии. Антиоксидант никотинамид применяют при лечении самых разных заболеваний, как правило, в пероральной или инъекционной форме. Учитывая особенности режима приема препарата (доза, длительный прием), предложена новая лекарственная форма никотинамида – эмульсионная трансдермальная терапевтическая система (ТТС), содержащая 20 мг/10 см2 никотинамида.Целью данной работы является сравнение фармакокинетических параметров внутримышечного и трансдермального введений никотинамида в экспериментах на животных на протяжении 24 ч.Материалы и методы. В работе использовали лабораторные образцы ТТС никотинамида на основе эмульсионной системы чрескожной доставки (СЧД) с различным содержанием активатора переноса докузата натрия. Изучение фармакокинетики при транс дермальном и внутримышечном введениях выполняли на кроликах-самцах породы Шиншилла массой 3,5–4,0 кг. Определение концентрации никотинамида в плазме крови экспериментальных животных проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии по специально разработанной методике на колонках NUCLEODUR PFP (5 мкм, 250 × 4,6 мм) с использованием подвижной фазы ацетонитрил : вода деионизированная. Предварительно проводили очистку образцов методом твердофазной экстракции с использованием патронов Chromabond С18 Hydra.Результаты. При внутримышечном введении максимальная концентрация никотинамида в крови составила 13,3 ± 1 мкг/мл, а при аппликации трансдермальных форм никотинамида в той же дозировке с разным содержанием активатора переноса достоверно не отличалась и составила 3,1 и 3,2 мкг/мл. Показано, что при трансдермальном введении никотинамида концентрация действующего вещества поддерживалась на постоянном уровне на протяжении ~6 часов. Рассчитана биодоступность никотинамида при трансдермальном введении относительно внутримышечного: 1,43 для ТТС с 9,8% докузата натрия и 1,84 с 3,3% докузата натрия.Заключение. В ходе фармакокинетических исследований показана более высокая биодоступность исследуемого вещества при использовании трансдермальной терапевтической системы никотинамида 20 мг, чем при его внутримышечном введении в той же дозе. Также при трансдермальном введении выявлена возможность поддержания концентрации никотинамида на постоянном уровне длительное время, без скачков, характерных для внутримышечного введения
Обоснование изменений методики расчета среднемесячной заработной платы наемных работников
This article focuses on the explanations of changes in official methodology and new information sources used to calculate the average monthly accrued wages of hired workers (employees) in organizations, individual entrepreneurs and individuals (average monthly income from employment).Based on assessments of representativeness of the Sample Statistical Survey of Income (SSSI) by Russian regions, the authors investigate the possibility of abandoning the conditional «spreading coefficient» used in the official method of calculating earnings and switching to the direct use of the results of SSSI of hired workers. The article suggests clarifying the composition of categories of employees in order to make fuller use of statistical reporting data of organizations as the most reliable information source.The changes in the official method of calculation of the employees' earnings, which were discussed in the article, are aimed at increasing the accuracy and reliability of the assessment of this indicator for Russia and Russian regions.Статья посвящена обоснованию изменений алгоритмов и информационных источников, используемых для расчета показателя среднемесячной начисленной заработной платы наемных работников в организациях, у индивидуальных предпринимателей и физических лиц (среднемесячного дохода от трудовой деятельности). На основе оценок репрезентативности результатов выборочного наблюдения доходов населения по субъектам Российской Федерации авторы исследуют возможность отказа от условного «коэффициента распространения», применяемого в официальной методике расчета заработной платы, и перехода на непосредственное использование результатов выборочного наблюдения доходов населения по наемным работникам. В статье предложено уточнение состава категорий наемных работников с целью более полного использования данных статистической отчетности организаций как наиболее надежного информационного источника. Аргументированные в статье изменения официальнойметодики расчета показателя заработной платы направлены на повышение точности и достоверности оценки данного показателя по России и субъектам Российской Федерации
ТРАНСДЕРМАЛЬНЫЙ ПЕРЕНОС ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ И СПОСОБЫ ЕГО УСИЛЕНИЯ
The paper presents the common methods employed in recent years for enhancing transdermal delivery of drug substances when applying transdermal therapeutic delivery systems. The chemical, physical and mechanical methods to enhance the transport of macromolecular compounds through the skin are considered in details. В статье представлены общие подходы, применяемые в последнее время для усиления чрескожного переноса лекарственных субстанций при аппликации трансдермальных терапевтических систем. Подробно рассмотрены химические, физические и механические способы усиления транспорта высокомолекулярных соединений через кожу
Antimicrobial effects of sulfonyl derivative of 2(5H)-furanone against planktonic and biofilm associated methicillin-resistant and -susceptible Staphylococcus aureus
© 2017 Sharafutdinov, Trizna, Baidamshina, Ryzhikova, Sibgatullina, Khabibrakhmanova, Latypova, Kurbangalieva,Rozhina, Klinger-Strobel, Fakhrullin, Pletz, Bo gachev, Kayumov and Makarewicz. The gram-positive opportunistic bacterium Staphylococcus aureus is one of the most common causatives of a variety of diseases including skin and skin structure infection or nosocomial catheter-associated infections. The biofilm formation that is an important virulence factor of this microorganism renders the antibiotic therapy ineffective, because biofilm-embedded bacteria exhibit strongly increased tolerance to antimicrobials. Here, we describe a novel 3-chloro-5(S)-[(1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-methylcyclohexyloxy]-4-[4-methylphenylsulfonyl] -2(5H)-furanone (F105), possessing a sulfonyl group and l-menthol moiety. Minimal inhibitory and bactericidal concentration values (MIC and MBC) of F105 were 10 and 40 mg/L, respectively, suggesting F105 biocidal properties. F105 exhibits pronounced activity against biofilm-embedded S. aureus and increases the efficacy of aminoglycosides (amikacin, gentamicin, and kanamycin) and benzalkonium chloride with fractional inhibitory concentration index values of 0.33-0.44 and 0.29, respectively, suggesting an alternative external treatment option, e.g., for wound infections. Moreover, low concentrations (0.5-1.3 mg/L) of F105 reduced the MICs of these antimicrobials twofold. By using confocal laser scanning microscopy and CFU counting, we show explicitly that F105 also restores the antimicrobial activity of gentamicin and ampicillin against S. aureus biofilms by several orders of magnitude. Biofilm structures were not destroyed but sterilized, with embedded cells being almost completely killed at twofold MBC. While F105 is quite toxic (CC 50 /MBC ratio 0.2), our data suggest that the F105 chemotype might be a promising starting point for the development of complex topical agents for combined anti-staphylococcal biofilm-therapies restoring the efficacy of some antibiotics against difficult to treat S. aureus biofilm
Effect of macrophage-activating factor (GcMAF-RF) upon ex vivo polarization of macrophages, activation of dendritic cells and production of cytokines by human whole blood cells
This article is the second communication in a series of articles devoted to the effects of a domestic preparation of macrophage-activating factor (GcMAF-RF) and assessment of its biological properties. The aim of this work was to study the effect of the GcMAF-RF upon M0 → M1 polarization of macrophages (Mph), and activation of the professional properties of ex vivo generated antigen-presenting dendritic cells (DC), as well as on ex vivo production of pro-inflammatory (TNFα, IL-1β, IL-6, IFNγ, IL-17, IL-18) and anti-inflammatory (TGF-β, IL-4, IL-10) cytokines, growth factors (IL-2, GM-CSF, G-CSF, VEGF) and chemokines (MCP, IL-8) by the whole blood cells from healthy donors. Mph and DC were generated from the monocytes (3 to 5×106 /ml) derived from adherent fraction of peripheral blood mononuclear cells (MNC) of healthy donors. Granulocyte/macrophage colony-stimulating factor (rhGM-CSF) was used to obtain Mph, whereas DC production was induced by GM-CSF and interferon-α. To provide M1 polarizing signals, bacterial lipopolysaccharide (LPS from E. coli 0114:B4) was used in controls. In experimental series, GcMAF-RF was added 48 h before the end of culture. The stimulating effect of the obtained Mph and DC upon cell proliferation was assessed in allogeneic mixed culture of leukocytes (alloMLC) using radiometric technique, by 3 H-thymidine incorporation. The influence index (IR) of Mph or DC upon allo-SCL was calculated as the ratio of the proliferative response of MNCs in the presence of Mph, or DC to the level of spontaneous MNC proliferation. To determine the cytokine production by human whole blood cells ex vivo, peripheral blood samples from 3 donors with two replicate GcMAF-RF preparations were used, at a total of 6 points. All variants of the study were carried out with mitogen-activated and non-activated blood cells. The cytokine content was determined by the ELISA assays. The effects of GcMAF-RF were quantified as a fold increase (FI), i.e., the ratio of cytokine production in the presence of GcMAF-RF to the level of their spontaneous production. It was shown that the GcMAF-RF preparation was as effective, as lipopolysaccharide (LPS), the standard Mph and DC activator which induces polarization of differentiated M0-macrophages into M1 cells and final maturation of DCs, manifesting by a significant increase in their allo-stimulatory activity in a mixed leukocyte culture (allo-MLC). Moreover, GcMAF-RF stimulates production of numerous cytokines and chemokines (TNFα, IL-1β, IL-6, IL-18, IL-4, IL-10, GM-CSF, G-CSF, VEGF, IL-8), by blood cells (granulocytes, lymphocytes, monocytes), thus indicating direct participation of the macrophage activator GcMAF-RF in various immune processes. The domestic GcMAF-RF drug induces polarization of macrophages M0 → M1, final maturation of DCs and allostimulating activity of Mf and DCs, and is also able to effectively stimulate circulating blood cells to synthesize cytokines/chemokines with pro-inflammatory and immunoregulatory activities
Влияние трипсина на биохимические и функциональные свойства децеллюляризованного суставного хряща свиньи
Objective: to study the effect of trypsin pretreatment in the porcine articular cartilage decellularization protocol on the ability to restore the biochemical composition and functional properties of the resulting finely dispersed tissue-specific scaffold when co-cultured with human adipose-derived stem cells (hADSCs).Materials and methods. Porcine articular cartilage was micronized to a maximum size of 250 μm. The resulting porcine articular cartilage microparticles (CMps) were treated with trypsin (0.05, 0.25, 0.50%) / EDTA solution at +37 °C for 24 hours. Then, the CMps were successively incubated for 24 hours in three surfactant solutions containing 0.1% sodium dodecyl sulfate and increasing concentration of Triton X-100 (1, 2, 3%) at room temperature and in DNase I solution at +37 °C for 48 hours. The degree of change in the biochemical composition and the ability of decellularized CMps (DCMps) scaffolds within cell-engineered constructs (CECs) to support hADSC adhesion and proliferation, as well as their potential ability to exert a stimulatory regenerative effect, were then assessed. DNA, glycosaminoglycans (GAGs) and collagen content in the DCMps and CECs were examined. The morphology of the samples was examined using histological and immunohistochemistry staining.Results. Histological analysis showed that there were no cells and detritus in the DCMp samples. Pretreatment of CMps samples гыштп a solution with the lowest content of trypsin (0.05%) / EDTA in the samples retained 5.14 ± 0.87 ng/mg DNA in the samples, while GAG content decreased to 5.34 ± 0.9 μg/mg and collagen to 154 ± 34 μg/mg. By day 28 of CEC cultivation, adherent cells had produced their own extracellular matrix (ECM) containing GAGs and collagen. The amount of DNA in it was 6.30 ± 0.11 μg/CEC and that of GAGs was 19.36 ± 0.73 μg/CEC.Conclusion. Pretreatment with trypsin allows achieving uniformly complete decellularized CMps. At the same time, onset of changes in the ECM composition indicates a decrease in the ability of hADSCs to synthesize GAGs and type II collagen during co-culturing with DCMps. The increased proliferative activity of adherent hADSCs, as well as the tissue specificity of the DCMp scaffold will allow further research towards a hydrogel matrix capable of enhancing the specific and stimulating regenerative potential when co-cultured with cells of the same phenotype.Цель работы: исследовать влияние включения в протокол децеллюляризации суставного хряща свиньи стадии предобработки его трипсином на способность к восстановлению биохимического состава и функциональных свойств полученной мелкодисперсной тканеспецифической матрицы при сокультивировании с мезенхимными стромальными клетками жировой ткани человека (МСК ЖТч).Материалы и методы. Суставной хрящ свиньи микронизировали до размеров не более 250 мкм. Полученные микрочастицы суставного хряща свиньи (МХс) обрабатывали раствором трипсина (0,05; 0,25; 0,50%) / ЭДТА при +37 °С в течение 24 часов. Далее МХс последовательно инкубировали в течение 24 часов в трех растворах поверхностно-активных веществ, содержащих 0,1% додецилсульфат натрия и повышающуюся концентрацию Triton Х-100 (1, 2, 3%), при комнатной температуре и в растворе ДНКазы I типа при +37 °C в течение 48 часов. Затем оценивали степень изменения биохимического состава и способность децеллюляризованных МХс (ДМХс) матриц в составе клеточно-инженерных конструкций (КИК) поддерживать адгезию МСК ЖТч, их пролиферацию, а также потенциальную способность оказывать стимулирующее регенерационное воздействие. В ДМХс и КИК исследовали содержание ДНК, гликозаминогликанов (ГАГ) и коллагена. Морфологию образцов исследовали с использованием гистологического и иммуногистохимического окрашивания.Результаты исследования. Гистологический анализ показал отсутствие клеток и детрита в образцах ДМХс. При предварительной обработке МХс раствором с наименьшим содержанием трипсина (0,05%) / ЭДТА в образцах сохранилось 5,14 ± 0,87 нг/мг ДНК, при этом снизилось содержание ГАГ до 5,34 ± 0,9 мкг/мг и коллагена до 154 ± 34 мкг/мг. К 28-м суткам культивирования КИК выявлена наработка адгезированными клетками собственного внеклеточного матрикса (ВКМ), содержащего ГАГ и коллаген. Количество ДНК в нем составляло 6,30 ± 0,11 мкг/КИК, а количество ГАГ 19,36 ± 0,73 мкг/ КИК.Заключение. Предобработка трипсином позволяет достичь равномерной полной децеллюляризации МХс. Вместе с тем наступившие изменения состава ВКМ свидетельствуют о снижении способности МСК ЖТч в процессе сокультивирования с ДМХс синтезировать ГАГ и коллаген II типа. Увеличение пролиферативной активности адгезированных МСК ЖТч, а также тканеспецифичность ДМХс-матрицы позволят продолжить исследования в направлении создания гидрогелевой формы матрикса, способной повысить специфический и стимулирующий регенераторный потенциал в процессе сокультивирования с клетками того же фенотипа