Effects of cigarette smoke condensate on proliferation and wound closure of bronchial epithelial cells in vitro: role of glutathione

BACKGROUND: Increased airway epithelial proliferation is frequently observed in smokers. To elucidate the molecular mechanisms leading to these epithelial changes, we studied the effect of cigarette smoke condensate (CSC) on cell proliferation, wound closure and mitogen activated protein kinase (MAPK) activation. We also studied whether modulation of intracellular glutathione/thiol levels could attenuate CSC-induced cell proliferation. METHODS: Cells of the bronchial epithelial cell line NCI-H292 and subcultures of primary bronchial epithelial cells were used for the present study. The effect of CSC on epithelial proliferation was assessed using 5-bromo-2-deoxyuridine (BrdU) incorporation. Modulation of epithelial wound repair was studied by analysis of closure of 3 mm circular scrape wounds during 72 hours of culture. Wound closure was calculated from digital images obtained at 24 h intervals. Activation of mitogen-activated protein kinases was assessed by Western blotting using phospho-specific antibodies. RESULTS: At low concentrations CSC increased proliferation of NCI-H292 cells, whereas high concentrations were inhibitory as a result of cytotoxicity. Low concentrations of CSC also increased epithelial wound closure of both NCI-H292 and PBEC, whereas at high concentrations closure was inhibited. At low, mitogenic concentrations, CSC caused persistent activation of ERK1/2, a MAPK involved in cell proliferation. Inhibition of cell proliferation by high concentrations of CSC was associated with activation of the pro-apoptotic MAP kinases p38 and JNK. Modulation of intracellular glutathione (GSH)/thiol levels using N-acetyl-L-cysteine, GSH or buthionine sulphoximine (BSO), demonstrated that both the stimulatory and the inhibitory effects of CSC were regulated in part by intracellular GSH levels. CONCLUSION: These results indicate that CSC may increase cell proliferation and wound closure dependent on the local concentration of cigarette smoke and the anti-oxidant status. These findings are consistent with increased epithelial proliferation in smokers, and may provide further insight in the development of lung cancer

KRIT1 Regulates the Homeostasis of Intracellular Reactive Oxygen Species

KRIT1 is a gene responsible for Cerebral Cavernous Malformations (CCM), a major cerebrovascular disease characterized by abnormally enlarged and leaky capillaries that predispose to seizures, focal neurological deficits, and fatal intracerebral hemorrhage. Comprehensive analysis of the KRIT1 gene in CCM patients has suggested that KRIT1 functions need to be severely impaired for pathogenesis. However, the molecular and cellular functions of KRIT1 as well as CCM pathogenesis mechanisms are still research challenges. We found that KRIT1 plays an important role in molecular mechanisms involved in the maintenance of the intracellular Reactive Oxygen Species (ROS) homeostasis to prevent oxidative cellular damage. In particular, we demonstrate that KRIT1 loss/down-regulation is associated with a significant increase in intracellular ROS levels. Conversely, ROS levels in KRIT1−/− cells are significantly and dose-dependently reduced after restoration of KRIT1 expression. Moreover, we show that the modulation of intracellular ROS levels by KRIT1 loss/restoration is strictly correlated with the modulation of the expression of the antioxidant protein SOD2 as well as of the transcriptional factor FoxO1, a master regulator of cell responses to oxidative stress and a modulator of SOD2 levels. Furthermore, we show that the KRIT1-dependent maintenance of low ROS levels facilitates the downregulation of cyclin D1 expression required for cell transition from proliferative growth to quiescence. Finally, we demonstrate that the enhanced ROS levels in KRIT1−/− cells are associated with an increased cell susceptibility to oxidative DNA damage and a marked induction of the DNA damage sensor and repair gene Gadd45α, as well as with a decline of mitochondrial energy metabolism. Taken together, our results point to a new model where KRIT1 limits the accumulation of intracellular oxidants and prevents oxidative stress-mediated cellular dysfunction and DNA damage by enhancing the cell capacity to scavenge intracellular ROS through an antioxidant pathway involving FoxO1 and SOD2, thus providing novel and useful insights into the understanding of KRIT1 molecular and cellular functions

Undersökning av PageRanks användbarhet för analys av attackgrafer och prioritering av försvar

In today's digital world, cybersecurity is becoming increasingly critical. Essential services that we rely on every day such as finance, transportation, and healthcare all rely on complex networks and computer systems. As these systems and networks become larger and more complex, it becomes increasingly challenging to identify and protect against potential attacks. This thesis addresses the problem of efficiently analysing large attack graphs and prioritizing defences in the field of cybersecurity. The research question guiding this study is whether PageRank, originally designed for ranking the importance of web pages, can be extended with additional parameters to effectively analyze large vulnerability-based attack graphs. To address this question, a modified version of the PageRank algorithm is proposed, which considers additional parameters present in attack graphs such as Time-To-Compromise values. The proposed algorithm is evaluated on various attack graphs to assess its accuracy, efficiency, and scalability. The evaluation shows that the algorithm exhibits relatively short running times even for larger attack graphs, demonstrating its efficiency and scalability. The algorithm achieves a reasonably high level of accuracy when compared to an optimal defence selection, showcasing its ability to effectively identify vulnerable nodes within the attack graphs. In conclusion, this study demonstrates that PageRank is a viable alternative for the security analysis of attack graphs. The proposed algorithm shows promise in efficiently and accurately analyzing large-scale attack graphs, providing valuable insight for identifying threats and defence prioritization.I dagens digitala värld blir cybersäkerhet allt viktigare. Viktiga tjänster som vi förlitar oss på varje dag, inom t.ex. finans, transport och hälsovård, är alla beroende av komplexa nätverk och datorsystem. I takt med att dessa system och nätverk blir större och mer komplexa blir det allt svårare att identifiera och skydda sig mot potentiella attacker. Denna uppsats studerar problemet med att effektivt analysera stora attackgrafer och prioritera försvar inom cybersäkerhet. Den forskningsfråga som styr denna studie är om PageRank, ursprungligen utformad för att rangordna webbsidor, kan utökas med ytterligare parametrar för att effektivt analysera stora attackgrafer. För att besvara denna fråga föreslås en modifierad version av PageRank-algoritmen, som beaktar ytterligare parametrar som finns i attackgrafer, såsom ”Time-To-Compromise”-värden. Den föreslagna algoritmen utvärderas på olika attackgrafer för att bedöma dess noggrannhet, effektivitet och skalbarhet. Utvärderingen visar att den föreslagna algoritmen uppvisar relativt korta körtider även för större attackgrafer, vilket visar på hög effektivitet och skalbarhet. Algoritmen uppnår en rimligt hög nivå av noggrannhet jämfört med det optimala valet av försvar, vilket visar på dess förmåga att effektivt identifiera sårbara noder inom attackgraferna. Sammanfattningsvis visar denna studie att PageRank är ett potentiellt alternativ för säkerhetsanalys av attackgrafer. Den föreslagna algoritmen visar lovande resultat när det gäller att effektivt och noggrant analysera storskaliga attackgrafer, samt erbjuda värdefull information för att identifiera hot och prioritera försvar

Undersökning av PageRanks användbarhet för analys av attackgrafer och prioritering av försvar

In today's digital world, cybersecurity is becoming increasingly critical. Essential services that we rely on every day such as finance, transportation, and healthcare all rely on complex networks and computer systems. As these systems and networks become larger and more complex, it becomes increasingly challenging to identify and protect against potential attacks. This thesis addresses the problem of efficiently analysing large attack graphs and prioritizing defences in the field of cybersecurity. The research question guiding this study is whether PageRank, originally designed for ranking the importance of web pages, can be extended with additional parameters to effectively analyze large vulnerability-based attack graphs. To address this question, a modified version of the PageRank algorithm is proposed, which considers additional parameters present in attack graphs such as Time-To-Compromise values. The proposed algorithm is evaluated on various attack graphs to assess its accuracy, efficiency, and scalability. The evaluation shows that the algorithm exhibits relatively short running times even for larger attack graphs, demonstrating its efficiency and scalability. The algorithm achieves a reasonably high level of accuracy when compared to an optimal defence selection, showcasing its ability to effectively identify vulnerable nodes within the attack graphs. In conclusion, this study demonstrates that PageRank is a viable alternative for the security analysis of attack graphs. The proposed algorithm shows promise in efficiently and accurately analyzing large-scale attack graphs, providing valuable insight for identifying threats and defence prioritization.I dagens digitala värld blir cybersäkerhet allt viktigare. Viktiga tjänster som vi förlitar oss på varje dag, inom t.ex. finans, transport och hälsovård, är alla beroende av komplexa nätverk och datorsystem. I takt med att dessa system och nätverk blir större och mer komplexa blir det allt svårare att identifiera och skydda sig mot potentiella attacker. Denna uppsats studerar problemet med att effektivt analysera stora attackgrafer och prioritera försvar inom cybersäkerhet. Den forskningsfråga som styr denna studie är om PageRank, ursprungligen utformad för att rangordna webbsidor, kan utökas med ytterligare parametrar för att effektivt analysera stora attackgrafer. För att besvara denna fråga föreslås en modifierad version av PageRank-algoritmen, som beaktar ytterligare parametrar som finns i attackgrafer, såsom ”Time-To-Compromise”-värden. Den föreslagna algoritmen utvärderas på olika attackgrafer för att bedöma dess noggrannhet, effektivitet och skalbarhet. Utvärderingen visar att den föreslagna algoritmen uppvisar relativt korta körtider även för större attackgrafer, vilket visar på hög effektivitet och skalbarhet. Algoritmen uppnår en rimligt hög nivå av noggrannhet jämfört med det optimala valet av försvar, vilket visar på dess förmåga att effektivt identifiera sårbara noder inom attackgraferna. Sammanfattningsvis visar denna studie att PageRank är ett potentiellt alternativ för säkerhetsanalys av attackgrafer. Den föreslagna algoritmen visar lovande resultat när det gäller att effektivt och noggrant analysera storskaliga attackgrafer, samt erbjuda värdefull information för att identifiera hot och prioritera försvar

Gir Møreaksen nytte?

En ny E39 mellom Molde og Ålesund vil gi muligheter for økt nytte for regionen og Norge. Det store og viktige samferdselsprosjektet har fått navnet Møreaksen. Vi definerer Møreaksen som strekningen mellom Molde og Ålesund. Hovedformålet er fergefri kryssing av Romsdalsfjorden. Møreaksen vil erstatte fergeruten Molde-Vestnes på E39, samt fergerutene til kommunene Aukra og Midsund. Problemstillingen vår er om Møreaksen gir den forventede nytten som mange hevder vil komme. Vi har formulert tre forskningsspørsmål som skal belyse problemstillingen nærmere. Studien vår ser på om Møreaksen kan gi et felles bo- og arbeidsmarked for Molde – og Ålesundsregionen, hvilken nytte den gir for regionen og hvordan store samferdselsprosjekter besluttes. Større bo- og arbeidsmarkedsregioner er en viktig faktor for å tiltrekke seg kompetent arbeidskraft. Det blir avgjørende for framtida til regionen. Studiens metodiske tilnærming er kvalitativ og empirien hentes fra utredninger om E39-utbyggingen og andre dokument. Vi har i tillegg til dokumentstudiet gjennomført mange samtaler/intervju med intervjuguide. I analysen vår viser vi til funn som gir ulike konklusjoner. Møreaksen gir positiv nytte på de fleste feltene vi har stilt spørsmål om. Vi er i tvil om en vil lykkes med intensjonen om å integrere bo- og arbeidsmarkedsregionene til Molde og Ålesund fullt ut. Erfaringer fra liknende prosjekt har vist at trafikkveksten etter åpning, blir større enn de opprinnelige beregningene. Det er grunn til å anta at det samme kan skje med Møreaksen. Vi anbefaler at Stortinget vedtar utbyggingen av Møreaksen. For å få størst mulig effekt av utbyggingen, må hele prosjektet bygges ut samtidig. Nye Veier AS er statens eget selskap for store samferdselsprosjekt, og bør få ansvaret for gjennomføringen

Effekten av hur olika mängder av hjärnlager påverkar accuracyn hos convolutionala neurala nätverk tränade på MR-bilder för att identifiera Parkinsons sjukdom

Parkinson’s Disease (PD) is a neurodegenerative disease and brain disorder which affects the motor system and leads to shaking, stiffness, impaired balance and coordination. Diagnosing PD from Magnetic resonance images (MR-images) is difficult and often not possible for medical experts and therefore Convolutional neural networks (CNNs) are used instead. CNNs can detect small abnormalities in the MR-images that can be insignificant and undetectable for the human eye and this is the reason they are widely used in PD diagnosis with MR-images. CNNs have traditionally been trained on image data where PD affected brain areas (called brain slices) are converted into images first. Using this method, other large areas of the brain which might also be affected by PD are missed because it is not possible to combine more than 3 brain slices into the color channels of an image for training. This study aims to create a CNN and train it on larger parts of the brain and compare the accuracy of the created CNN when it is trained on different amounts of brain slices. The study then investigates if there is an optimal amount of brain area that produces the highest accuracy in the created CNN. During the study, we gathered results which show that, for our dataset, the accuracy increases when more brain slices are used. The trained CNN in this study reaches a maximum accuracy of 75% when it is trained on 7 slices and an accuracy of 60% when it is trained on a single slice. Training on 7 slices results in a significant improvement over training on a single slice. We believe that these 7 slices of brain contain a brain region called basal ganglia which is affected by PD and this is the reason that our CNN achieves the highest accuracy at 7 brain slices. We concluded that an optimal brain slice amount can be found which can increase the accuracy of the network by a considerable amount but this process takes a lot of time. Parkinsons sjukdom (PD) är en progressiv neurologisk sjukdom som orsakar rörelseproblem, skakningar, stelhet och nedsatt balans. Att diagnostisera PD från Magnetisk resonanstomografi bilder (MR-bilder) är svårt och ofta inte möjligt för medicinska experter, i stället används Convolutions Neurala nätverk (CNN). CNNs kan upptäcka små avvikelser i MR-bilder som kan vara obetydliga och omöjliga att upptäcka för det mänskliga ögat och detta är anledningen till att de används i stor utsträckning vid PD-diagnos med MR-bilder. CNNs har traditionellt utbildats på bilddata där PD-drabbade hjärnområden (kallat hjärnskivor) omvandlas till bilder först. Genom denna metod excluderas stora delar av hjärnan som också kan påverkas av PD eftersom det inte är möjligt att kombinera mer än tre hjärnskivor i färgkanalerna på en bild för träning. Denna studie syftar till att skapa en CNN och träna den på större delar av hjärnan och jämföra noggrannheten hos den skapade CNN när den tränas på olika mängder hjärnskivor. Studien undersöker sedan om det finns en optimal mängd hjärnområde som ger högsta noggrannhet i det skapade CNN. Under studien samlade vi resultat som visade att noggrannheten för vår dataset ökar när fler hjärnskivor används. Den utbildade CNN i denna studie når en maximal noggrannhet på 75% när den tränas på 7 skivor och en noggrannhet på 60% när den tränas på en enda skiva. Träning på 7 skivor resulterar i en signifikant förbättring jämfört med träning på en skiva. Vi tror att dessa 7 hjärnskivor innehåller en hjärnregion som kallas basala ganglier som påverkas av PD och detta är anledningen till att vår CNN uppnår högsta noggrannhet vid 7 hjärnskivor. Vi drog slutsatsen att en optimal mängd hjärnskivor kan hittas som kan öka nätverkets noggrannhet avsevärt men denna process tar mycket tid