Implication du facteur de transcription HNF4[alpha] dans la régulation de l'expression et la relâche de la chimiokine CXCL1 par les cellules épithéliales intestinales lors d'un stress inflammatoire

La participation de HNF4[alpha] à la réponse inflammatoire se manifeste par différents rôles, notamment par la régulation transcriptionnelle du cytochrome P450, de l'oxyde nitrique synthase inductible, mais également par la protection face aux maladies inflammatoires de l'intestin (MII). En effet, la perte de HNF4[alpha] au niveau de l'épithélium intestinal de souris rend celles-ci plus sensibles face à l'induction d'une colite chimique. Également, l'expression de HNF4[alpha] est perdue au niveau des tissus coliques de patients atteints de maladies inflammatoires de l'intestin, dont la colite ulcéreuse. Les MII sont caractérisées par une activation chronique de la réponse immune et inflammatoire le long du tractus gastro-intestinal. L'agent causal est, dans la majorité des cas, la flore intestinale, laquelle peut activer plusieurs réponses inflammatoires, telle la sécrétion abondante de cytokines et d'interleukines pro-inflammatoires ainsi que le recrutement et l'infiltration de cellules immunitaires à l'épithélium, causant des dommages importants à la muqueuse intestinale et menant ainsi à une augmentation de la perméabilité de l'épithélium intestinal. La perte de HNF4[alpha] au niveau de l'épithélium colique de souris a mené à l'apparition spontanée d'inflammation, à l'infiltration massive de cellules leucocytaires et a révélé une augmentation de la production de plusieurs facteurs pro-inflammatoires, dont la chimiokine KC/CXCL1. Cette molécule est en fait un chimioattractant important pour les neutrophiles et autres cellules leucocytaires. Dans cette optique, nous avons évalué, par immunobuvardage et gel de rétention, l'impact d'un stress pro-inflammatoire sur l'expression et l'activité de HNF4[alpha]. Nous avons également déterminé l'effet de l'expression de HNF4[alpha] sur la production de KC/CXCL 1 ainsi que les mécanismes de régulation de HNF4[alpha] sur l'expression de la chimiokine. Nous avons quantifié, par qPCR et par ELISA, la production et la sécrétion de KC/CXCL1 par les différentes lignées de cellules épithéliales intestinales surexprimant le facteur de transcription HNF4[alpha]. Aussi, nous avons montré l'influence de HNF4[alpha] sur l'activation de NF[kappa]B, puisque ce facteur est responsable de la régulation transcriptionnelle de KC/CXCL1. Nous avons, en effet, montré que l'activation par phosphorylation, la translocation nucléaire et la capacité de liaison à l'ADN de NF[kappa]B sont diminuées dans les modèles cellulaires de surexpression de HNF4[alpha]. Nous avons finalement évalué l'effet de HNF4[alpha] sur la dégradation de l'inhibiteur de kappaB (I[kappa]B[alpha]). Dans cette étude, nous avons montré que le facteur de transcription HNF4[alpha] régule de façon négative la production de la chimiokine KC/CXCL1 en modulant l'activité transcriptionnelle de NF[kappa]B via la stabilisation de l'inhibiteur I[kappa]B

L'impasse thérapeutique et la mentalisation du thérapeute

L’impasse thérapeutique consiste en la stagnation de la progression du patient vers ses objectifs. Cette impasse peut se résoudre et permettre au patient de vivre une expérience transformatrice. Toutefois, l’impasse qui ne se résout pas peut engendrer des conséquences négatives chez le patient et le thérapeute. Dans le cadre de cette étude, nous avons voulu comprendre quel rôle le psychothérapeute pouvait jouer dans le fait que l’impasse se résolve ou non. Trente participants ayant entre 25 et 41 ans et pratiquant la psychothérapie ont été recrutés afin de participer à l’étude. Ils ont participé à une rencontre d’environ deux heures, où ils ont pris part à une entrevue semi-structurée, lors de laquelle on leur a demandé de parler de leur ressenti en lien avec deux impasses thérapeutiques vécues, une de ces impasses s’étant résolue et l’autre ne s’étant pas résolue. Ils ont ensuite rempli des questionnaires évoquant leur expérience de l’impasse sur le coup de son apparition: l’Inventaire d’alliance de travail, une échelle mesurant l’intensité du contre-transfert, l’Inventaire d’anxiété situationnelle, le Questionnaire sur le contre-transfert, une échelle mesurant l’intensité de l’impasse thérapeutique, ainsi qu’une échelle mesurant le niveau de fonctionnement du patient. Ensuite, une autre section d’entrevue semi-structurée a été effectuée afin de recueillir le vécu actuel des participants en lien avec cette même impasse. Les sections d’entrevue ont été analysées à partir de la GÉVA, instrument mesurant le niveau de mentalisation des affects de façon séparée pour chacun d’eux. Les niveaux de mentalisation de l’hostilité, de l’impuissance, de la culpabilité, de la tristesse et de l’anxiété ont été mesurés. Notre première hypothèse, soit que le niveau de mentalisation serait plus élevé dans la situation d’impasse résolue que non-résolue n’a pas été corroborée et c’est l’inverse qui s’est produit pour l’affect de tristesse. La deuxième hypothèse, qui supposait que le niveau de mentalisation serait plus élevé au moment de l’expérimentation qu’au moment de l’impasse, a été corroborée pour les affects d’hostilité et de peur, alors que la tristesse et la culpabilité ont plutôt présenté des résultats inverses. La troisième hypothèse, qui proposait que la récupération du niveau de mentalisation entre le moment de l’impasse et le moment présent serait plus important dans le cas de l’impasse résolue a été confirmée pour l’affect d’hostilité. La quatrième hypothèse, voulant que le contre-transfert serait de nature plus négative dans le cas de l’impasse non-résolue a pour sa part été entièrement corroborée. La cinquième hypothèse, proposant que le niveau de mentalisation présenterait un lien positif avec l’alliance, a été corroborée uniquement dans les cas où l’alliance était bonne. Finalement, la sixième hypothèse, postulant que le niveau de mentalisation et le contre-transfert auraient un lien négatif, a été confirmée dans le cas de l’impasse résolue. Pour conclure, nous constatons que le lien entre l’avènement d’un défi émotionnel et le niveau de mentalisation n’est pas unidirectionnel. Il arrive qu’un défi émotionnel surcharge le thérapeute, qui présente alors une difficulté à mentaliser, alors qu’à d’autres moments, le défi le stimule plutôt à mentaliser davantage. Il s’agit pour le thérapeute de rester à l’affût de sa réaction lors d’un défi émotionnel, afin de tenter de maintenir un niveau de mentalisation suffisant. De plus, nous remarquons que les patients présentant un trouble de la personnalité du cluster C sont davantage représentés lors des impasses non-résolues. Ainsi, il conviendrait de se montrer prudent face à ce type de patient lorsqu’une impasse thérapeutique survient. Finalement, les situations où l’alliance thérapeutique est faible paraissent à risque, puisqu’il semble alors que des facteurs tels que les propres conflits psychiques du thérapeute puissent alors entrer en lien avec son niveau de mentalisation, ce qui pourrait diminuer ce dernier et mener à des impasses non-résolues. Il s’agit donc pour le thérapeute de tenter en tout temps d’améliorer une alliance thérapeutique qui serait faible

Loss of Hepatocyte-Nuclear-Factor-4α Affects Colonic Ion Transport and Causes Chronic Inflammation Resembling Inflammatory Bowel Disease in Mice

BACKGROUND: Hnf4alpha, an epithelial specific transcriptional regulator, is decreased in inflammatory bowel disease and protects against chemically-induced colitis in mice. However, the precise role of this factor in maintaining normal inflammatory homeostasis of the intestine remains unclear. The aim of this study was to evaluate the sole role of epithelial Hnf4alpha in the maintenance of gut inflammatory homeostasis in mice. METHODOLOGY/PRINCIPAL FINDINGS: We show here that specific epithelial deletion of Hnf4alpha in mice causes spontaneous chronic intestinal inflammation leading to focal areas of crypt dropout, increased cytokines and chemokines secretion, immune cell infiltrates and crypt hyperplasia. A gene profiling analysis in diseased Hnf4alpha null colon confirms profound genetic changes in cell death and proliferative behaviour related to cancer. Among the genes involved in the immune protection through epithelial barrier function, we identify the ion transporter claudin-15 to be down-modulated early in the colon of Hnf4alpha mutants. This coincides with a significant decrease of mucosal ion transport but not of barrier permeability in young animals prior to the manifestation of the disease. We confirm that claudin-15 is a direct Hnf4alpha gene target in the intestinal epithelial context and is down-modulated in mouse experimental colitis and inflammatory bowel disease. CONCLUSION: Our results highlight the critical role of Hnf4alpha to maintain intestinal inflammatory homeostasis during mouse adult life and uncover a novel function for Hnf4alpha in the regulation of claudin-15 expression. This establishes Hnf4alpha as a mediator of ion epithelial transport, an important process for the maintenance of gut inflammatory homeostasis

L'impasse thérapeutique et la mentalisation du thérapeute

L’impasse thérapeutique consiste en la stagnation de la progression du patient vers ses objectifs. Cette impasse peut se résoudre et permettre au patient de vivre une expérience transformatrice. Toutefois, l’impasse qui ne se résout pas peut engendrer des conséquences négatives chez le patient et le thérapeute. Dans le cadre de cette étude, nous avons voulu comprendre quel rôle le psychothérapeute pouvait jouer dans le fait que l’impasse se résolve ou non. Trente participants ayant entre 25 et 41 ans et pratiquant la psychothérapie ont été recrutés afin de participer à l’étude. Ils ont participé à une rencontre d’environ deux heures, où ils ont pris part à une entrevue semi-structurée, lors de laquelle on leur a demandé de parler de leur ressenti en lien avec deux impasses thérapeutiques vécues, une de ces impasses s’étant résolue et l’autre ne s’étant pas résolue. Ils ont ensuite rempli des questionnaires évoquant leur expérience de l’impasse sur le coup de son apparition: l’Inventaire d’alliance de travail, une échelle mesurant l’intensité du contre-transfert, l’Inventaire d’anxiété situationnelle, le Questionnaire sur le contre-transfert, une échelle mesurant l’intensité de l’impasse thérapeutique, ainsi qu’une échelle mesurant le niveau de fonctionnement du patient. Ensuite, une autre section d’entrevue semi-structurée a été effectuée afin de recueillir le vécu actuel des participants en lien avec cette même impasse. Les sections d’entrevue ont été analysées à partir de la GÉVA, instrument mesurant le niveau de mentalisation des affects de façon séparée pour chacun d’eux. Les niveaux de mentalisation de l’hostilité, de l’impuissance, de la culpabilité, de la tristesse et de l’anxiété ont été mesurés. Notre première hypothèse, soit que le niveau de mentalisation serait plus élevé dans la situation d’impasse résolue que non-résolue n’a pas été corroborée et c’est l’inverse qui s’est produit pour l’affect de tristesse. La deuxième hypothèse, qui supposait que le niveau de mentalisation serait plus élevé au moment de l’expérimentation qu’au moment de l’impasse, a été corroborée pour les affects d’hostilité et de peur, alors que la tristesse et la culpabilité ont plutôt présenté des résultats inverses. La troisième hypothèse, qui proposait que la récupération du niveau de mentalisation entre le moment de l’impasse et le moment présent serait plus important dans le cas de l’impasse résolue a été confirmée pour l’affect d’hostilité. La quatrième hypothèse, voulant que le contre-transfert serait de nature plus négative dans le cas de l’impasse non-résolue a pour sa part été entièrement corroborée. La cinquième hypothèse, proposant que le niveau de mentalisation présenterait un lien positif avec l’alliance, a été corroborée uniquement dans les cas où l’alliance était bonne. Finalement, la sixième hypothèse, postulant que le niveau de mentalisation et le contre-transfert auraient un lien négatif, a été confirmée dans le cas de l’impasse résolue. Pour conclure, nous constatons que le lien entre l’avènement d’un défi émotionnel et le niveau de mentalisation n’est pas unidirectionnel. Il arrive qu’un défi émotionnel surcharge le thérapeute, qui présente alors une difficulté à mentaliser, alors qu’à d’autres moments, le défi le stimule plutôt à mentaliser davantage. Il s’agit pour le thérapeute de rester à l’affût de sa réaction lors d’un défi émotionnel, afin de tenter de maintenir un niveau de mentalisation suffisant. De plus, nous remarquons que les patients présentant un trouble de la personnalité du cluster C sont davantage représentés lors des impasses non-résolues. Ainsi, il conviendrait de se montrer prudent face à ce type de patient lorsqu’une impasse thérapeutique survient. Finalement, les situations où l’alliance thérapeutique est faible paraissent à risque, puisqu’il semble alors que des facteurs tels que les propres conflits psychiques du thérapeute puissent alors entrer en lien avec son niveau de mentalisation, ce qui pourrait diminuer ce dernier et mener à des impasses non-résolues. Il s’agit donc pour le thérapeute de tenter en tout temps d’améliorer une alliance thérapeutique qui serait faible

Implication du facteur de transcription HNF4[alpha] dans la régulation de l'expression et la relâche de la chimiokine CXCL1 par les cellules épithéliales intestinales lors d'un stress inflammatoire

La participation de HNF4[alpha] à la réponse inflammatoire se manifeste par différents rôles, notamment par la régulation transcriptionnelle du cytochrome P450, de l'oxyde nitrique synthase inductible, mais également par la protection face aux maladies inflammatoires de l'intestin (MII). En effet, la perte de HNF4[alpha] au niveau de l'épithélium intestinal de souris rend celles-ci plus sensibles face à l'induction d'une colite chimique. Également, l'expression de HNF4[alpha] est perdue au niveau des tissus coliques de patients atteints de maladies inflammatoires de l'intestin, dont la colite ulcéreuse. Les MII sont caractérisées par une activation chronique de la réponse immune et inflammatoire le long du tractus gastro-intestinal. L'agent causal est, dans la majorité des cas, la flore intestinale, laquelle peut activer plusieurs réponses inflammatoires, telle la sécrétion abondante de cytokines et d'interleukines pro-inflammatoires ainsi que le recrutement et l'infiltration de cellules immunitaires à l'épithélium, causant des dommages importants à la muqueuse intestinale et menant ainsi à une augmentation de la perméabilité de l'épithélium intestinal. La perte de HNF4[alpha] au niveau de l'épithélium colique de souris a mené à l'apparition spontanée d'inflammation, à l'infiltration massive de cellules leucocytaires et a révélé une augmentation de la production de plusieurs facteurs pro-inflammatoires, dont la chimiokine KC/CXCL1. Cette molécule est en fait un chimioattractant important pour les neutrophiles et autres cellules leucocytaires. Dans cette optique, nous avons évalué, par immunobuvardage et gel de rétention, l'impact d'un stress pro-inflammatoire sur l'expression et l'activité de HNF4[alpha]. Nous avons également déterminé l'effet de l'expression de HNF4[alpha] sur la production de KC/CXCL 1 ainsi que les mécanismes de régulation de HNF4[alpha] sur l'expression de la chimiokine. Nous avons quantifié, par qPCR et par ELISA, la production et la sécrétion de KC/CXCL1 par les différentes lignées de cellules épithéliales intestinales surexprimant le facteur de transcription HNF4[alpha]. Aussi, nous avons montré l'influence de HNF4[alpha] sur l'activation de NF[kappa]B, puisque ce facteur est responsable de la régulation transcriptionnelle de KC/CXCL1. Nous avons, en effet, montré que l'activation par phosphorylation, la translocation nucléaire et la capacité de liaison à l'ADN de NF[kappa]B sont diminuées dans les modèles cellulaires de surexpression de HNF4[alpha]. Nous avons finalement évalué l'effet de HNF4[alpha] sur la dégradation de l'inhibiteur de kappaB (I[kappa]B[alpha]). Dans cette étude, nous avons montré que le facteur de transcription HNF4[alpha] régule de façon négative la production de la chimiokine KC/CXCL1 en modulant l'activité transcriptionnelle de NF[kappa]B via la stabilisation de l'inhibiteur I[kappa]B

Portrait des symptômes d’anxiété généralisée chez les élèves du secondaire : l’importance de la prévention, du dépistage et de l’intervention

Les troubles anxieux sont parmi les psychopathologies les plus prévalentes chez les enfants et les adolescents, et ce, d’un bout à l’autre du globe. Ils affectent leur fonctionnement sur les plans personnel, familial, scolaire et social. Bien que les symptômes du trouble d’anxiété généralisée (TAG) comptent parmi les symptômes les plus souvent observés à l’adolescence, on connaît relativement peu de choses à propos des principaux facteurs de risque associés.Objectifs La présente étude vise donc : 1) à documenter la prévalence de la caractéristique centrale du TAG, soit la tendance excessive à s’inquiéter, chez les élèves du secondaire âgés entre 12 et 17 ans, en identifiant le pourcentage d’élèves qui rapportent des symptômes de niveaux faible, moyen et élevé ; 2) à identifier les principales caractéristiques sociodémographiques associées à un niveau de symptômes élevé ; 3) à identifier les principaux facteurs de risque individuels et familiaux associés à un niveau de symptômes élevé et estimer leur contribution relative.Méthode Un total de 8 689 élèves (55,9 % de filles) québécois du secondaire ont participé à l’étude. Ces élèves étaient âgés en moyenne de 14,34 ans (é.-t. = 1,52). Une analyse de cluster de nuées dynamiques a été menée de manière à créer 3 catégories sur la base des symptômes d’anxiété généralisée présentés par les participants (faibles, moyens, élevés). Des analyses de régressions logistiques multinomiales ont été ensuite réalisées afin d’identifier les variables permettant le mieux de prédire l’appartenance à ces différentes catégories.Résultats Les résultats ont permis de montrer que 35,1 % des élèves rapportent un faible niveau de symptômes, 40,2 % rapportent un niveau moyen de symptômes alors que 24,7 % rapportent un niveau élevé de symptômes. Les filles et les adolescents et adolescentes des niveaux scolaires supérieurs sont plus nombreux à présenter des symptômes de niveau élevé. Plusieurs facteurs ont aussi été identifiés comme des facteurs augmentant le risque d’appartenir à la catégorie « symptômes d’anxiété généralisée élevés » en comparaison avec les catégories « symptômes d’anxiété généralisée moyens » et « symptômes d’anxiété généralisée faibles ». C’est notamment le cas de la peur du jugement des autres, du perfectionnisme, des sentiments dépressifs, de l’attitude négative face aux problèmes et de l’évitement cognitif.Conclusion Cette étude appuie donc le constat des études antérieures selon lequel les filles sont plus à risque de développer un trouble d’anxiété généralisée. Elle permet également de mettre en lumière l’aspect multidimensionnel de la problématique, en identifiant les facteurs de risque les plus importants. Ultimement, cette meilleure compréhension des facteurs impliqués permet de mieux identifier les cibles à prioriser en matière de prévention des troubles d’anxiété généralisée à l’adolescence.Anxiety disorders are among the most prevalent psychopathologies in children and adolescents around the world. They affect their personal, family, school and social functioning. Although symptoms of generalized anxiety disorder (GAD) are among the most commonly observed symptoms in adolescence, relatively little is known about the most important risk factors.Objectives The purpose of the present study was therefore 1) to document the prevalence of the central feature of GAD, excessive worrying, in high school students aged 12 to 17 years, by identifying the percentage of students reporting low, medium, and high levels of symptoms, 2) to identify key sociodemographic characteristics associated with high symptom level, and 3) to identify individual and family risk factors associated with high symptom level and estimate their relative contribution.Method A total of 8689 Quebec high school students (55.9% girls) participated in the study. The average age of these students was 14.34 years (SD=1.52). A k-means cluster analysis was first performed to create three categories based on the symptoms of generalized anxiety presented by the participants (low, medium, high). Multinomial logistic regression analyzes were then performed to identify the variables that best predict membership in these different categories.Results The results showed that 35.1% of the students reported a low level of symptoms, 40.2% reported an average level of symptoms, while 24.7% reported a high level of symptoms. Girls and adolescents in higher grades were more likely to report high levels of symptoms. Several factors were also identified as increasing the risk of being in the high generalized anxiety symptoms category compared to the average generalized anxiety symptoms and low generalized anxiety symptoms categories. These include fear of negative evaluation by others, perfectionism, depressed feelings, negative problem orientation and cognitive avoidance.Conclusion This study supports previous research showing that girls are at greater risk of developing generalized anxiety disorder. It also highlights the multidimensional aspect of the problem, by identifying the most important risk factors. Ultimately, this better understanding of the factors involved will allow us to better identify the targets to prioritize in the prevention of generalized anxiety disorders in adolescence