Synthèse et utilisation de benzotriazepinones comme modulateur du système urotensinergique

Cette thèse étant rédigée par article, il est important de noter ma contribution sur sa rédaction ainsi que sur les articles présentés. Le Chapitre 1, comportant l’introduction de cette thèse, a été entièrement rédigé par moi-même, sous la supervision du Pr William D. Lubell et du Pr David Chatenet. Le Chapitre 2 et l’Article 1 ont été entièrement rédigés par moi-même, sous la supervision du Pr William D. Lubell. Les résultats présentés ont été obtenu lors de mon travail au laboratoire, sous la supervision du Pr William D. Lubell. Le Chapitre 3 et l’Article 2 ont été entièrement rédigés par moi-même, sous la supervision du Pr William D. Lubell et du Pr David Chatenet, à l’exception de la partie sur l’activation des protéines Gq et G12, rédigée par le doctorant Étienne Billard et le Pr David Chatenet. La librairie des 26 composés benzotriazépiniques a été synthétisée, purifiée et caractérisée lors de mon travail au laboratoire, sous la supervision du Pr William D. Lubell. Les résultats et le traitement des données des tests de contractions aortiques ex-vivo ont été obtenus lors de mon travail au laboratoire, sous la supervision du Pr David Chatenet, à partir d’une aorte de rat prélevé par le doctorant Étienne Billard. Les tests d’activation des protéines Gq et G12 ont été effectué par le doctorant Étienne Billard. Le Chapitre 4 et l’Article 3 ont été entièrement rédigés par moi-même, sous la supervision du Pr William D. Lubell. Les résultats présentés ont été obtenu lors de mon travail au laboratoire, sous la supervision du Pr William D. Lubell. Le Chapitre 5 comportant la conclusion de cette thèse, a été entièrement rédigé par moi-même, sous la supervision du Pr William D. Lubell.Les peptides sont des agents thérapeutiques potentiellement intéressants dû à leur faible toxicité et excellente activité. Cependant, ils ont le désavantage de se métaboliser rapidement, d’avoir une pauvre biodisponibilité et la possibilité d’interagir avec plusieurs sous-types de récepteurs, engendrant des effets secondaires. Afin de contrer ces problèmes, tout en gardant leurs attractivités, des peptides modifiés sont et ont été développés, ils sont appelés peptidomimétiques. Une classe de peptidomimétique consiste au remplacement complet de la structure peptidique par une petite molécule, qui va mimer la conformation et les fonctions des chaines latérales importantes pour l’activité. De plus, certaines structures comme les benzodiazépines ont été décrites comme des structures privilégiées, du faites de leurs affinités pour de nombreux récepteurs peptidiques. Leurs aza-analogues, les benzotriazépines, ont cependant reçût beaucoup moins d’attention. Leurs synthèses mettent en jeux l’utilisation de réactifs toxiques, des conditions de réactions dures, la nécessité d’avoir des groupements protecteurs ou encore des rendements faibles pour certains substrats. Le récepteur Urotensine II (UT) est un membre de la classe de la famille des récepteurs couplés aux protéines G, qui interagit à deux ligands peptidiques cycliques endogènes : l’Urotensine II (hUII, H-Glu-Thr-Pro-Asp-c[Cys-Phe-Trp- Lys- Tyr-Cys]-Val-OH) et le peptide apparenté à l’Urotensine II (URP, H-Ala-c[Cys-Phe-Trp-Lys-Tyr-Cys]-Val-OH). Aussi appelé système urotensinergique, il joue un rôle déterminant notamment dans la pathogénèse et la progression des maladies cardiovasculaires. Le développement de ligands pouvant différencier les rôles de UII et de URP, afin de sonder leurs voies de signalisations respectives, est primordial pour mieux comprendre cette potentielle cible thérapeutique. Les travaux présentés dans cette thèse visent deux objectifs principaux, le développement d’une nouvelle méthodologie de synthèse des 1,3,4-benzotriazépin-2-ones, orientée vers une diversification effective, et leurs utilisations comme mime peptidique pour la modulation du système urotensinergique. Pour se faire, une approche mettant en jeux des alkylations chimiosélectives successives d’une semicarbazone, suivis d’une étape de déprotection/cyclisation, a été développée pour produire une variété de benzotriazepin-2-ones. De plus, il a aussi été mis en évidence la possibilité d’utiliser le coeur achiral des benzotriazépinones comme mime peptidique de conformation tour gamma. Le squelette benzotriazépinique a été employé pour créer des modulateurs allostériques de UT, en mimant la conformation tour de la séquence tripeptidique Bip-Lys-Tyr présent dans l’Urocontrin ([Bip4]URP) qui est un modulateur allostérique du récepteur urotensinergique. Une série de 27 composés a été synthétisée par notre nouvelle méthodologie développée, afin de mieux comprendre la relation structure/activité dans la modulation de l’UT. Certains composés ont révélé la capacité à moduler sélectivement les effets de hUII et URP sur la contraction de l’aorte de rat de manière ex-vivo. Enfin, dans la perspective d’améliorer l’activité antagoniste, une fonction N-benzylamide a été installée en position 8 de la benzotriazepine, pour mimer la phénylalanine présente dans l‘Urocontrin. De plus, des analogues photo-réactifs sont poursuivis, par introduction d’un groupement benzophénone, dans le but de se lier de manière covalente au récepteur urotensinergique et de localiser la partie responsable de la modulation de l’activité de hUII et URP. Pour conclure, l’ensemble de ces travaux représentent une avancée sur l’utilisation des benzotriazépinones en générale et comme mime peptidique possédant notamment une conformation tour . Le développement d’une méthodologie orientée sur une diversification efficace a permis le développement de modulateurs achiraux du récepteur UT. Ainsi, ces études ont contribué à l’avancement des connaissances, fondamentales et appliquées, dans les domaines des mimes peptidiques et de la chimie médicinale.Peptides are potentially interesting therapeutic agents, due to their low toxicity and excellent activity. They have however disadvantages, such as rapid metabolism, poor bioavailability and potential to react indiscriminately with multiple receptors, which may lead to secondary effects. To address such issues, modified peptide analogs, so-called peptidomimetics, have been developed. One type of peptidomimetic consists of the complete replacement of the peptide structure by a small molecule that mimics the important backbone and side chain conformation and functions for activity. In addition, certain molecules, such as benzodiazepines have been described as privileged structures, because of their affinity for many peptide receptors. The aza-analogues, benzotriazepines, have received a lot less attention than the parent benzodiazepines, in part due to difficulties in their synthesis, necessitating toxic reagents, harsh reaction conditions, and multiple protecting groups to obtain compound in low yield. The Urotensin II (UT) receptor is a member of the G protein-coupled receptor family, and interacts with two endogenous cyclic peptide ligands: urotensin II (hUII, H-Glu-Thr-Pro-Asp-c[Cys-Phe-Trp-Lys-Tyr-Cys]-Val-OH) and the urotensin II-related peptide (URP, H-Ala-c[Cys-Phe-Trp-Lys-Tyr-Cys]-Val-OH). The so-called urotensinergic system has among various physiological roles, significance in the pathogenesis and the progression of cardiovascular diseases. The conception of ligands which can differentiate the signaling and phenotypic outcomes of UII and URP are necessary to more effectively target UT for therapeutic development. This thesis focuses on two principle objectives: the development of new methods for the synthesis of diverse 1,3,4-benzotriazepin-2-ones, and the application of the latter as peptidomimetics that modulate selectively the endogenous ligands of the urotensinergic system. An approach featuring chemo-selective alkylation of a semicarbazone intermediate has been developed to produce diverse benzotriazepin-2-ones. In addition, the achiral benzotriazepinones were shown to have potential to serve as peptide gamma-turn mimics. The benzotriazepinone scaffold was employed to create achiral allosteric UT modulators by mimicry of the purported turn confirmation of the tripeptide sequence, Bip-Lys-Tyr, in the biologically active UT regulator Urocontrin ([Bip4]URP). A series of 27 compounds was synthesized by our method to study structure-activity relationships for UT modulation. Certain benzotriazepinones exhibited capacity to selectively modulate the effects of hUII and URP in ex vivo studies of rat aorta contraction. To improve antagonist activity, a N-benzylamide was installed at the benzotriazepine 8-position to mimic the phenylalanine residue in Urocontrin. Moreover, photo-reactive analogs have been pursued by introduction of a benzophenone residue towards the goal of binding UT covalently to identify the location responsible for modulation of hUII and URP activity. In conclusion, advances have been made in the synthesis and application of benzotriazepinones as peptide -turn mimics. Methods to diversify effectively the heterocycle have empowered development of achiral modulators of the UT receptor. Fundamental and applied advancements of knowledge have thus been made in the domains of peptide mimicry and medicinal chemistry

Les paradoxes de la clause de conscience en droit médical

S’il est naturel à l’homme de ne pas aimer la loi que d’autres lui imposent, il ne lui est pas moins naturel d’aimer la loi qu’il impose aux autresJean CARBONNIER Apparemment bien circonscrite par la loi mais chargée de significations extra-juridiques, la notion de clause de conscience est difficile à saisir, et cela tout particulièrement en droit médical. En ce domaine, la coexistence entre le droit et la morale s'est installée dans un climat de conflit profond, encore durable, qui pèse auss..

Surrénalectomie bilatérale laparoscopique dans la maladie de Cushing

PARIS6-Bibl. St Antoine CHU (751122104) / SudocPARIS-BIUM (751062103) / SudocSudocFranceF

Amélioration du circuit du médicament (démarche préalable à la dispensation hebdomadaire individuelle nominative dans un service de long séjour à l'hôpital Marc Jacquet de Melun)

PARIS-BIUP (751062107) / SudocSudocFranceF

Don, prélèvement et transplantation d'organes en droit marocain (étude prospective à partir du modèle français)

Les progrès spectaculaires réalisés dans le domaine des sciences de la vie (médecine, biologie, génétique) ont renouvelé la réflexion sur les relations entre les comportements humains et les normes juridiques. L'utilisation médicale fréquente du corps humain, en tout ou partie, se traduit sur le plan juridique par un effacement progressif du principe d'indisponibilité longtemps présenté comme l'un des principes fondamentaux du statut juridique du corps humain, ce qui ne correspond plus à la réalité du droit positif. L'individu peut disposer de son corps, sous réserve de ne pas porter atteinte à sa condition d'être humaine digne. Désormais, le corps humain a trouvé son application utilitariste dans la société notamment avec l'essor de la transplantation. La législation française en ce qui concerne la transplantation d'organes remonte à 1976 avec la loi Caillavet. Le Maroc n'a adopté une loi en la matière qu'en 1999. Néanmoins, la pratique transplantatoire au Maroc demeure très timide, étant donnée les obstacles qui entourent la conception du corps humain. En effet, le corps humain est sacré car il représente une oeuvre divine. Il est indisponible. La stagnation de la pratique transplantatoire au Maroc est due aussi à l'organisation de son système de santé qui se penche sur une médecine préventive et non curative. Notre thèse essaie d'esquisser des pistes de recherche afin de trouver des solutions adaptées aux moyens du Maroc, afin de développer la transplantation d'organes, tout en gardant une vision prospective sur le système de santé français.The great advances in the life sciences domain (medecine, biology, genetic) renew the reflection on the relations between the humans behaviours and the juridical norms. The frequent medical using of human body, in all or partly, finds expression on juridical domain by the gradual elimination of unavailability principle knew as one of the fundamental principle of the human body juridical statut. The individual can own and control his own body, subject to not to damage his condition of dignified human being. From now on, the human body find an utilitarian application in the society in particular with the transplantation expansion. The French legislation on the organ transplantation goes back 1976 with the Cavaillet's law. The Morocco adopted this kind of law just in 1999. Nevertheless, in Morocco, the transplantation pratice stays very shy, considering the obstacles which surround the human body conception. Actually, the human body is sacred because this represents a divine work. It is unavailable. The stagnation of the transplantation in Morocco dues to the organisation of his health system which turn his attention to a preventive medicine and not curative. Our thesis tries to outline the research tracks to find the appropriate solution for the Morocco means, in the purpose to develop the organ transplantation, keeping a prospective vision on the French health system.TOULOUSE1-BU Arsenal (315552103) / SudocSudocFranceF

Folscheid Dominique, Feuillet-Le Mintier Brigitte et Mattéi Jean-François (dir.), Philosophie, éthique et droit de la médecine, coll. « Thémis, Philosophie », 1997

Bernard-Douchez Marie-Hélène, Feuillet-Le Mintier Brigitte. Folscheid Dominique, Feuillet-Le Mintier Brigitte et Mattéi Jean-François (dir.), Philosophie, éthique et droit de la médecine, coll. « Thémis, Philosophie », 1997. In: Droit et société, n°42-43, 1999. Justice et Politique (II) pp. 552-555

Chemoselective Alkylation for Diversity-Oriented Synthesis of 1,3,4-Benzotriazepin-2-ones and Pyrrolo[1,2][1,3,4]benzotriazepin-6-ones, Potential Turn Surrogates

1,3,4-Benzotriazepin-2-ones garner interest for medicinal applications, in part due to their relationship with benzodiazepinones. Ten 1,3,4-benzotriazepin-2-ones <b>6</b> and <b>19</b> and six pyrrolo­[1,2]­[1,3,4]­benzotriazepin-6-ones <b>7</b> and <b>23</b> were prepared in four to seven steps and 4–60% overall yields by a divergent strategy from methyl anthranilate employing chemoselective alkylations of common linear and cyclic precursors to diversify three triazepinone ring positions (N1, N3, and C5). X-ray crystallography demonstrated that benzotriazepinone <b>19g</b> may serve as a γ-turn mimic