Combined Laplacian-equivolumic model for studying cortical lamination with ultra high field MRI (7 T)

International audienceThe fine spatial resolution and novel contrasts offered by high-field magnetic resonance allow in vivo detection of histological layers in the cerebral cortex. This opens the way to in vivo analysis of cortical lamination, but the comparison of lamination profiles has proved challenging because the layers’ geometry is strongly influenced by cortical curvature. This paper introduces a model of the micro-structural organization of the cortex, which can compensate for the effect of cortical curvature. Layers are modelled by an equivolumic principle, while the vertical structure of the cortex is represented with a Laplacian model. In this framework, lamination profiles can be represented in a way that preserves the original voxel sampling of the acquisition. This model is validated on a magnetic resonance image of a post-mortem human brain acquired on a human 7 T scanner at 0.35 mm resolution

ECMO for COVID-19 patients in Europe and Israel

Since March 15th, 2020, 177 centres from Europe and Israel have joined the study, routinely reporting on the ECMO support they provide to COVID-19 patients. The mean annual number of cases treated with ECMO in the participating centres before the pandemic (2019) was 55. The number of COVID-19 patients has increased rapidly each week reaching 1531 treated patients as of September 14th. The greatest number of cases has been reported from France (n = 385), UK (n = 193), Germany (n = 176), Spain (n = 166), and Italy (n = 136) .The mean age of treated patients was 52.6 years (range 16–80), 79% were male. The ECMO configuration used was VV in 91% of cases, VA in 5% and other in 4%. The mean PaO2 before ECMO implantation was 65 mmHg. The mean duration of ECMO support thus far has been 18 days and the mean ICU length of stay of these patients was 33 days. As of the 14th September, overall 841 patients have been weaned from ECMO support, 601 died during ECMO support, 71 died after withdrawal of ECMO, 79 are still receiving ECMO support and for 10 patients status n.a. . Our preliminary data suggest that patients placed on ECMO with severe refractory respiratory or cardiac failure secondary to COVID-19 have a reasonable (55%) chance of survival. Further extensive data analysis is expected to provide invaluable information on the demographics, severity of illness, indications and different ECMO management strategies in these patients

The Changing Landscape for Stroke\ua0Prevention in AF: Findings From the GLORIA-AF Registry Phase 2

Background GLORIA-AF (Global Registry on Long-Term Oral Antithrombotic Treatment in Patients with Atrial Fibrillation) is a prospective, global registry program describing antithrombotic treatment patterns in patients with newly diagnosed nonvalvular atrial fibrillation at risk of stroke. Phase 2 began when dabigatran, the first non\u2013vitamin K antagonist oral anticoagulant (NOAC), became available. Objectives This study sought to describe phase 2 baseline data and compare these with the pre-NOAC era collected during phase 1. Methods During phase 2, 15,641 consenting patients were enrolled (November 2011 to December 2014); 15,092 were eligible. This pre-specified cross-sectional analysis describes eligible patients\u2019 baseline characteristics. Atrial fibrillation disease characteristics, medical outcomes, and concomitant diseases and medications were collected. Data were analyzed using descriptive statistics. Results Of the total patients, 45.5% were female; median age was 71 (interquartile range: 64, 78) years. Patients were from Europe (47.1%), North America (22.5%), Asia (20.3%), Latin America (6.0%), and the Middle East/Africa (4.0%). Most had high stroke risk (CHA2DS2-VASc [Congestive heart failure, Hypertension, Age  6575 years, Diabetes mellitus, previous Stroke, Vascular disease, Age 65 to 74 years, Sex category] score  652; 86.1%); 13.9% had moderate risk (CHA2DS2-VASc = 1). Overall, 79.9% received oral anticoagulants, of whom 47.6% received NOAC and 32.3% vitamin K antagonists (VKA); 12.1% received antiplatelet agents; 7.8% received no antithrombotic treatment. For comparison, the proportion of phase 1 patients (of N = 1,063 all eligible) prescribed VKA was 32.8%, acetylsalicylic acid 41.7%, and no therapy 20.2%. In Europe in phase 2, treatment with NOAC was more common than VKA (52.3% and 37.8%, respectively); 6.0% of patients received antiplatelet treatment; and 3.8% received no antithrombotic treatment. In North America, 52.1%, 26.2%, and 14.0% of patients received NOAC, VKA, and antiplatelet drugs, respectively; 7.5% received no antithrombotic treatment. NOAC use was less common in Asia (27.7%), where 27.5% of patients received VKA, 25.0% antiplatelet drugs, and 19.8% no antithrombotic treatment. Conclusions The baseline data from GLORIA-AF phase 2 demonstrate that in newly diagnosed nonvalvular atrial fibrillation patients, NOAC have been highly adopted into practice, becoming more frequently prescribed than VKA in Europe and North America. Worldwide, however, a large proportion of patients remain undertreated, particularly in Asia and North America. (Global Registry on Long-Term Oral Antithrombotic Treatment in Patients With Atrial Fibrillation [GLORIA-AF]; NCT01468701

Caractérisation de l'interaction fonctionnelle entre le produit du gène suppresseur de tumeurs HIC1 et les protéines de la famille Polycomb

HIC1 (Hypermethylated in Cancer 1) est un gène suppresseur de tumeursinactivé dans de nombreux cancers par hyperméthylation de son promoteur ou pardélétion chromosomique. HIC1 joue également un rôle au cours du développement.En son absence, les souris meurent autour de la naissance et présentent desdéfauts de développement observés chez l Homme dans le Syndrôme de Miller-Dieker. La protéine HIC1 est un facteur de transcription possédant deux domainesde répression transcriptionnelle autonomes, son BTB/POZ N-terminal et sa régioncentrale, suivis de 5 doigts de zinc de type Krüppel C2H2 permettant sa fixation à uneséquence d ADN spécifique centrée sur un motif GGCA. Au cours de ma thèse, je me suis intéréssé aux mécanismes transcriptionnels mis en place par HIC1 afin de réprimer la transcription de ses gènes cibles. Dans cecadre, nous avons étudié son interaction fonctionnelle avec les protéines de lafamille Polycomb. HIC1 interagit avec hPCL3 et PHF1, deux protéines de la famillePolycomb-like, qui favorisent alors la formation d un complexe avec les membres duPRC2.Les Polycomb sont retrouvés sur une partie des gènes cibles cibles de HIC1et l inhibition de HIC1 dans des fibroblastes embryonnaires entraîne la délocalisationpartielle du PRC2 sur au moins un gène cible commun ATOH1. HIC1 est donc le premier facteur de transcription chez l Homme capable de recruter les Polycomb-like. En parallèle de ce travail, nous avons étudié les caractéristiques de l interaction entreles deux isoformes de hPCL3 et l histone méthyl-transférase EZH2. Dans une dernière partie, nous avons mis en évidence de nouveaux gènes cibles de HIC1 impliqués dans la migration et l invasion des cellules mammaires, deuxmécanismes dérégulés dans les carcinomes en absence de HIC1. ADRB2 code un récepteur membranaire dont l activation par l adrénaline en conditions de stress est fortement impliqué dans la croissance tumorale et le processus de métastase dansles cancers du sein. En tant que gène suppresseur de tumeurs, la réexpression de HIC1 inhibe celle d ADRB2 et impacte fortement la migration et l invasion de cellules mammaires malignes.LILLE1-Bib. Electronique (590099901) / SudocSudocFranceF

Identification de la séquence de fixation à l'ADN et de recherche de gènes cibles du produit du gène suppresseur de tumeurs HIC1

LILLE2-BU Santé-Recherche (593502101) / SudocSudocFranceF

Etude du recrutement de CtBP et de la SUMOylation de la région centrale du rpoduit du gène suppresseur de tumeurs HIC1

HIC1 (Hypermethylated In Cancer 1) est un gène localisé en 17p13.3, une région fréquemment délétée ou hyperméthylée dans de nombreux cancers humains. La réintroduction de HIC1 par transfection stable dans des cellules cancéreuses inhibe leur croissance ou leur viabilité en culture. De plus, les souris hétérozygotes hic1 +/- développent tardivement des tumeurs spontanées contrairement aux souris sauvages. Tous ces résutats montrent que HIC1 est un gène suppresseur de tumeurs. Le produit du gène HIC1 est un facteur de transcription de 714 acides aminés. Il possède du côté n-terminal un domaine BTB/POZ permettant d'homo et d'hétérodimériser, de réprimer la transcription et d'interagir avec des partenaires protéiques encore inconnus. Il possède du côté C-terminal 5 doigts de zinc de type Krüppel C2H2 constituant le domaine de fixation de l'ADN. La région centrale de HIC1 est un autre domaine de répression transcriptionnelle autonome. Cette région est peu conservée à travers l'évolution, à l'exception de quelques motifs. Parmi ces derniers, le motif GLDLSKK permet le recrutement du corépresseur CtBP (C-terminal Binding Protein). Nous avons montré que HIC1 peut interagir avec CtBP1 et CtBP2. La mutation de la leucine centrale du motif GLDLSKK en alanine (la mutation L225A) permet d'abolir l'interaction entre HIC1 et CtBP. Cette abolition diminue la capacité de répression transcriptionnelle de cette région mais ne l'abolit pas, suggérant l'existence d'un autre mécanisme de répression transcriptionnelle. Or, dans cette même région centrale, un site consensus de SUMOylation, K314HE, parfaitement conservé, a pu être mis en évidence. La SUMOylation consiste en la liaison covalente d'une protéine-cible avec la petite protéine SUMO (Small Ubiquitin-like Modifier). Nous avons démontré que HIC1 est SUMOylée sur la lysine K314. Certaines protéines de la famille PIAS, qui possèdent une activité SUMO E3 ligase, peuvent augmenter le rendement de la SUSMOylation de HIC1, tandis que SENP2 la séSUMOyle. Grâce à la mutation de la lysine K314 en arginine ou de l'acide glutamique E316 en alalnie, nos avons montré que l'abolition de la SUMOylatin de HIC1 entraîne une diminution de sa capacit de répression transcriptionnelle. Finalement, nous avons mis en évidence que la lysine K314 est aussi l'une des cibles de l'acétylation de HIC1. SiRT1, une HDAC de classe III, peut désacétyler HIC1 tandis que HDAC4, une HDAC de classe II, permet d'augmenter le rendement de sa SUMOylation. Ces résultats suggèrent l'existence d'une comprétition entre l'acétylation et la SUMOylation sur la lysine K314.LILLE2-BU Santé-Recherche (593502101) / SudocPARIS-BIUP (751062107) / SudocSudocFranceF

The Human Candidate Tumor Suppressor Gene HIC1 Recruits CtBP through a Degenerate GLDLSKK Motif

HIC1 (hypermethylated in cancer) and its close relative HRG22 (HIC1-related gene on chromosome 22) encode transcriptional repressors with five C(2)H(2) zinc fingers and an N-terminal BTB/POZ autonomous transcriptional repression domain that is unable to recruit histone deacetylases (HDACs). Alignment of the HIC1 and HRG22 proteins from various species highlighted a perfectly conserved GLDLSKK/R motif highly related to the consensus CtBP interaction motif (PXDLSXK/R), except for the replacement of the virtually invariant proline by a glycine. HIC1 strongly interacts with mCtBP1 both in vivo and in vitro through this conserved GLDLSKK motif, thus extending the CtBP consensus binding site. The BTB/POZ domain does not interact with mCtBP1, but the dimerization of HIC1 through this domain is required for the interaction with mCtBP1. When tethered to DNA by fusion with the Gal4 DNA-binding domain, the HIC1 central region represses transcription through interactions with CtBP in a trichostatin A-sensitive manner. In conclusion, our results demonstrate that HIC1 mediates transcriptional repression by both HDAC-independent and HDAC-dependent mechanisms and show that CtBP is a HIC1 corepressor that is recruited via a variant binding site