Decoration of squalenoyl-gemcitabine nanoparticles with squalenyl-hydroxybisphosphonate for the treatment of bone tumors

Therapeutic perspectives of bone tumors such as osteosarcom are main restricted due to the inefficacy of current treatments. We propose here the construction of a novel anticancers qualene-based nanomedicine with bone affinity and retention capacity. A squalenyl-hydroxybisphosphonate molecule was synthetized by chemical conjugation of a 1-hydroxyl-1,1-bi-sphosphonatemoiety to the squalenechain. This amphiphilic compound was inserted onto squalenoyl-gemcitabinenano-particles using the nanoprecipitation method. The co-assemblyled to nanoconstructsof 75 nm, with different morphology and colloidal properties. The presence of squalenyl-hydroxybi-sphosphonate enhanced the nanoparticles binding affinity for hydroxyapatite,a mineral present in the bone. Moreover, the in vitro anticancer activity was preserved when tested in commercial and patient-treated derived pedia tricoste osarcomacells. Furtherin vivo studies will shed lighton the potential of these nano medicines for the treatment of bones arcomas

In Vivo FRET Imaging to Predict the Risk Associated with Hepatic Accumulation of Squalene-Based Prodrug Nanoparticles.

Förster resonance energy transfer (FRET) is used here for the first time to monitor the in vivo fate of nanoparticles made of the squalene-gemcitabine prodrug and two novel derivatives of squalene with the cyanine dyes 5.5 and 7.5, which behave as efficient FRET pair in the NIR region. Following intravenous administration, nanoparticles initially accumulate in the liver, then they show loss of their integrity within 2 h and clearance of the squalene bioconjugates is observed within 24 h. Such awareness is a key prerequisite before introduction into clinical settings.journal article2018 Feb2017 11 30importedSupporting information : librement accessible sur le site de l'éditeur

Approche synthétique de l'Erinacine A, diterpène de la famille des cyathines, activateur de la biosynthèse du facteur de croissance nerveuse

Les cyathines forment une famille de diterpènes naturels présentant un squelette tricyclique décahydro- 2H-cyclohepta[e]indène unique parmi les terpènes. Ces composés sont capables de stimuler la production endogène du facteur de croissance nerveuse et par conséquent pourraient être employés dans le traitement des maladies nerveuses dégénératives comme la maladie d'Alzeihmer. Dans ce travail, nous décrivons une nouvelle voie d'accès à cette classe de molécules, selon une stratégie dans laquelle le cycle C à 7 chaînons est élaboré par une réaction d'homologation de cycle à partir d'un système décahydro-2H-cyclopenta[a]naphtalène. L'étape clé de la synthèse est la construction du cycle B par une réaction tandem Heck/Tsuji-Trost, qui permet un parfait contrôle de la relation stéréochimique anti entre les deux groupements angulaires...Cyathins are diterpenoid natural products which display an unusual tricyclic decahydro-2H-cyclohepta[e]indene skeleton. These compounds are strong stimulators of nerve growth factor synthesis and have been expected as medicine for degenerative neuronal disorders such as Alzeihmer's disease. The present work describes a new access to these compounds according to a strategy in which the tricyclic [ABC] core is produced from a decahydro-2H-cyclopenta[a]naphthalene by a one-carbon expansion reaction of the six-membered C-ring. The key step of the synthesis is the formation of the ring B through a Heck-acetate ion capture reaction in which the crucial control of the anti configuration between the rings A and C was achieved with a high selectivity. The absolute configuration of the A-subunit containing the stereo-defined C-9 angular methyl group was controlled by using the deracemizing Michael addition involving the chiral imine derived from 1-methylcyclopentanone and (s)-1-phenylethylamine.ORSAY-PARIS 11-BU Sciences (914712101) / SudocSudocFranceF

Conception, synthèse et évaluation biologique de nouveaux ligands hétérocycliques de la sérine-thréonine kinase Pim-1

Ce travail de thèse est consacré à la conception et à la synthèse d une nouvelle famille d inhibiteurs de la sérine/thréonine kinase Pim-1 qui a été identifiée comme une cible prometteuse pour le traitement de certains cancers. Ces molécules, dont le pharmacophore principal est l acide 8-hydroxy-7-quinoléinecarboxylique, inhibent sélectivement la kinase Pim-1. Nous appuyant sur des études de modélisation moléculaire réalisées avec le logiciel GOLD V, nous avons pu proposer un mode de fixation plausible de ces molécules au sein du site catalytique de la kinase Pim-1 et suggérer de nouveaux inhibiteurs potentiels. Parmi ceux-ci, les plus importants portent un groupement aryle ou hétéroaryle en C-5 sur le noyau quinoléine. Leur synthèse a été réalisée selon une séquence dont l'étape clé est un couplage de Suzuki utilisant les organotrifluoroborates de potassium comme nucléophiles. Une réaction d hydrogénolyse du groupe protecteur benzylique en C-8, sous activation micro-onde a complété la synthèse. Les nouveaux inhibiteurs ont été évalués sur la kinase Pim-1 et les relations structure-activité discutées en s'appuyant sur la modélisation.This thesis describes the design and the synthesis of a new family of inhibitors of the serine/threonine kinase Pim-1 which as been recognized as a promising target for cancer drug therapy. These molecules, whose main pharmacophore is the 8-hydroxy-7-quinoléinecarboxylic acid moiety, selectively inhibit the kinase Pim-1. Relying on molecular modeling studies performed using the software GOLD V, we have proposed a binding mode of these molecules within the catalytic site of the kinase Pim-1 and we have suggested new potential inhibitors. The most important ones display an aryl or a heteroaryl ring at the C-5 carbon of the quinoline nucleus. Their synthesis was achieved using a sequence involving a Suzuki cross-coupling reaction using organotrifluoroborate as key step. O-debenzylation at C-8 by transfer hydrogenation under microwave heating has completed the synthesis. The new inhibitors have been tested on the kinase Pim-1 and the structure-activity relationships are discussed based on docking studies.CHATENAY M.-PARIS 11-BU Pharma. (920192101) / SudocSudocFranceF

Conception de nouveaux bioconjugués "squalénisés" anticancéreux dotés de propriétés d'auto-assemblage (synthèse, caractérisation des nanoparticules et évaluation biologique)

La squalénisation est une méthode de vectorisation sous forme nanoparticulaire qui consiste àcoupler de manière covalente un dérivé du squalène à des principes actifs hydrophiles tels que lesanalogues nucléosidiques. Les conjugués amphiphiles obtenus sont capables de s auto-organiserspontanément dans l eau en nanoparticules d une centaine de nanomètres de diamètre etpossèdent des activités anticancéreuses ou antivirales remarquables. Notre objectif était d étendrecette stratégie à différentes classes d antitumoraux, comme les antimétabolites, les antimitotiqueset les agents alkylants. Différents dérivés du squalène ont ainsi été synthétisés puis couplés à cesprincipes actifs pour former les bioconjugués squalénisés correspondants. Il a été montré que cesprodrogues étaient capables de s auto-assembler en nanoparticules spontanément en milieuaqueux, que le principe actif soit hydrophile ou hydrophobe. Les suspensions nanoparticulaires deces prodrogues se sont montrées actives in vitro sur différentes lignées cellulaires cancéreuseshumaines et murines et in vivo chez la Souris sur des modèles de cancer. La squalénisation a donc étéétendue à diverses familles de composés anticancéreux confirmant qu il s agit d une méthodegénérale de vectorisation pourvue d un fort potentiel thérapeutique.Squalenoylation is a strategy of vectorization consisting in coupling squalene derivatives tohydrophylic drugs as nucleoside analogues. The amphiphilic conjugates obtained are able to selfassembleinto nanoparticles with a diameter of 100 nm in water. In addition those nanoparticleshave shown impressive anticancer and antiviral activities. Our objective was to extend this strategyto different anticancer drugs as antimetabolites, antimitotics and alkylating agents. Differentsqualenoyl derivatives have been synthesised and then coupled to drugs to furnish thecorresponding squalenoylated biconjugates. It has been shown that those prodrugs were able toself-assemble into nanoparticles in water. Nanoparticles of the bioconjugates are active in vitro ondifferent human cancer cell lines and in vivo in Mice on different cancer models. Squalenoylation hasfinally been extended to numerous anticancer drugs, proving that this strategy is a general methodof vectorization with a high therapeutic potential.PARIS11-SCD-Bib. électronique (914719901) / SudocSudocFranceF

Chemistry and structure-activity relationship of the styrylquinoline-type HIV integrase inhibitors

molecule

PLGA-PEG-supported Pd Nanoparticles as Efficient Catalysts for Suzuki-Miyaura Coupling Reactions in Water

Chemical transformations that can be performed selectively under physiological conditions are highly desirable tools to track biomolecules and manipulate complex biological processes. Here, we report a new nanocatalyst consisting of small palladium nanoparticles stabilized on the surface of PLGA-PEG nanoparticles that show excellent catalytic activity for the modification of biological building blocks through Suzuki-Miyaura cross-coupling reactions in water. Brominated or iodinated amino acids were coupled with aryl boronic acids in phosphate buffer in good yields. Interestingly, up to 98% conversion into the coupled amino acid could be achieved in 2 h at 37 °C using the stable, water-soluble cyclic triolborate as organometallic partner in the presence of only 1 mol% of palladium. These results pave the way for the modification of biomolecules in complex biological systems such as the intracellular space