Involvement of ion channels in the cold hypersensitivity induced by oxaliplatin

L'oxaliplatine, largement utilisé dans le traitement du cancer colorectal, se singularise par la survenue très précoce, dés le début du protocole de chimiothérapie de troubles douloureux associés à la perception du froid (hypersensibilité au froid). De nombreux traitements ont été testés pour ces symptômes sans grand succès, c'est pourquoi le développement de nouveaux analgésiques est nécessaire. Le but de ce travail est de développer un modèle souris reproduisant cette hypersensibilité au froid et d'en rechercher les mécanismes physiopathologiques. Comme chez les patients, l'administration aigüe d'oxaliplatine entraîne une amplification importante de la perception du froid chez la souris. Nous montrons que ces symptômes sont médiés par les nocicepteurs exprimant le thermorécepteur TRPM8. Sur le plan du mécanisme physiopathologique, l'oxaliplatine favorise l'excitabilité de ces nocicepteurs en diminuant de manière drastique l'expression des plusieurs canaux potassiques (TREK1 et TRAAK en particulier), et en augmentant l'expression de canaux proexcitateurs tels que les canaux cationiques activés par l'hyperpolarisation (HCN1 notamment). Ces constatations sont confortées au niveau comportemental par l'analyse de la lignée de souris double KO pour TREK1 et TRAAK, et par l'utilisation de l'Ivabradine, un inhibiteur pharmacologique spécifique des canaux HCNs. L'ivabradine, déjà utilisé en clinique pour le traitement de l'insuffisance cardiaque, entraîne une disparition de l'hypersensibilité au froid induite par l'oxaliplatine. Collectivement, ces résultats suggèrent que l'oxaliplatine exacerbe la perception du froid en remodelant le patron d'expression de plusieurs canaux ioniques qui coordonnent la réponse au froid. L'ivabradine peut ainsi représenter un traitement sur mesure pour les neuropathies induites par l'oxaliplatine.The hallmark of oxaliplatin-induced neuropathy is a hypersensibility to cold that develops in nearly all patients ultimately leading to cessation of this chemotherapy treatment. To date, classical pain management strategies have failed to alleviate these painful symptoms, and hence there is a need for developing new and efficient analgesics. Here we report that, as in patients, oxaliplatin mediates a clear development of exaggerated perception of cold temperatures in mice. These symptoms are mediated by nociceptors expressing the thermoreceptor TRPM8. Mechanistically, we find that oxaliplatin promotes excitability in nociceptors drastically lowering the expression of distinct potassium channels (TREK1, TRAAK) that act as excitability brakes for cold perception, and by increasing the expression of pro-excitatory channels such as the hyperpolarisation-activated channels (HCNs). These findings are corroborated by the analysis of the TREK1-TRAAK null mice, and by the use a specific HCN channel inhibitor abolishing the oxaliplatin-induced cold hypersensibility. Collectively, these results suggest that oxaliplatin exacerbates cold perception in cold sensing neurons by transcriptionally remodeling a combination of ionic conductances that together shape the final response to cold. A direct promising clinical consequence of these findings for patients would be that the HCN inhibitor ivabradine could represent a tailored treatment for oxaliplatin-induced neuropathy

Involvement of ion channels in the cold hypersensitivity induced by oxaliplatin

L'oxaliplatine, largement utilisé dans le traitement du cancer colorectal, se singularise par la survenue très précoce, dés le début du protocole de chimiothérapie de troubles douloureux associés à la perception du froid (hypersensibilité au froid). De nombreux traitements ont été testés pour ces symptômes sans grand succès, c'est pourquoi le développement de nouveaux analgésiques est nécessaire. Le but de ce travail est de développer un modèle souris reproduisant cette hypersensibilité au froid et d'en rechercher les mécanismes physiopathologiques. Comme chez les patients, l'administration aigüe d'oxaliplatine entraîne une amplification importante de la perception du froid chez la souris. Nous montrons que ces symptômes sont médiés par les nocicepteurs exprimant le thermorécepteur TRPM8. Sur le plan du mécanisme physiopathologique, l'oxaliplatine favorise l'excitabilité de ces nocicepteurs en diminuant de manière drastique l'expression des plusieurs canaux potassiques (TREK1 et TRAAK en particulier), et en augmentant l'expression de canaux proexcitateurs tels que les canaux cationiques activés par l'hyperpolarisation (HCN1 notamment). Ces constatations sont confortées au niveau comportemental par l'analyse de la lignée de souris double KO pour TREK1 et TRAAK, et par l'utilisation de l'Ivabradine, un inhibiteur pharmacologique spécifique des canaux HCNs. L'ivabradine, déjà utilisé en clinique pour le traitement de l'insuffisance cardiaque, entraîne une disparition de l'hypersensibilité au froid induite par l'oxaliplatine. Collectivement, ces résultats suggèrent que l'oxaliplatine exacerbe la perception du froid en remodelant le patron d'expression de plusieurs canaux ioniques qui coordonnent la réponse au froid. L'ivabradine peut ainsi représenter un traitement sur mesure pour les neuropathies induites par l'oxaliplatine.The hallmark of oxaliplatin-induced neuropathy is a hypersensibility to cold that develops in nearly all patients ultimately leading to cessation of this chemotherapy treatment. To date, classical pain management strategies have failed to alleviate these painful symptoms, and hence there is a need for developing new and efficient analgesics. Here we report that, as in patients, oxaliplatin mediates a clear development of exaggerated perception of cold temperatures in mice. These symptoms are mediated by nociceptors expressing the thermoreceptor TRPM8. Mechanistically, we find that oxaliplatin promotes excitability in nociceptors drastically lowering the expression of distinct potassium channels (TREK1, TRAAK) that act as excitability brakes for cold perception, and by increasing the expression of pro-excitatory channels such as the hyperpolarisation-activated channels (HCNs). These findings are corroborated by the analysis of the TREK1-TRAAK null mice, and by the use a specific HCN channel inhibitor abolishing the oxaliplatin-induced cold hypersensibility. Collectively, these results suggest that oxaliplatin exacerbates cold perception in cold sensing neurons by transcriptionally remodeling a combination of ionic conductances that together shape the final response to cold. A direct promising clinical consequence of these findings for patients would be that the HCN inhibitor ivabradine could represent a tailored treatment for oxaliplatin-induced neuropathy

Caractérisation de l'effet in vivo de PF-01247324, un inhibiteur du canal sodique Nav1.8, sur les réticulocytes chez le rat

Dans le cadre d'un programme de recherche sur de nouveaux médicaments sur la douleur, Pfizer s'est intéressé aux inhibiteurs des canaux sodiques. Au cours de l'évaluation préclinique d'un inhibiteur du canal sodique voltage-dépendant Nav1.8, PF-01247324, on a observé une diminution des taux circulants de réticulocytes chez le rongeur. Dans ce contexte, il était donc important de mieux comprendre cet effet hématologique. Pour cela, nous avons réalisé 2 études exploratoires in vivo chez le rat. Notre 1ère étude a été réalisée en s'interessant à l'effet de PF-01247324 sur des rats d'âge différents et sur les réticulocytes à différents stades de maturité (sous-populations H, M et L). Notre 2ème étude a ensuite été réalisée afin de mettre en évidence l'effet d'une restriction alimentaire sur les taux de réticulocytes. En conclusion, le PF-01247324 induit une diminution des taux de réticulocyte moins prononcée chez l'animal adulte et dans les populations de réticulocytes les plus matures. De plus, le stress alimentaire induit par l'administration de PF-01247324 pourrait expliquer en partie ces effets. Cependant, un phénomène toxicologique multifactoriel n'est pas exclu.CLERMONT FD-BCIU-Santé (631132104) / SudocLYON1-BU Santé (693882101) / SudocSudocFranceF

Implication des canaux ioniques dans l'hypersensibilité au froid induite par l'oxaliplatine

L'oxaliplatine, largement utilisé dans le traitement du cancer colorectal, se singularise par la survenue très précoce, dés le début du protocole de chimiothérapie de troubles douloureux associés à la perception du froid (hypersensibilité au froid). De nombreux traitements ont été testés pour ces symptômes sans grand succès, c'est pourquoi le développement de nouveaux analgésiques est nécessaire. Le but de ce travail est de développer un modèle souris reproduisant cette hypersensibilité au froid et d'en rechercher les mécanismes physiopathologiques. Comme chez les patients, l'administration aigüe d'oxaliplatine entraîne une amplification importante de la perception du froid chez la souris. Nous montrons que ces symptômes sont médiés par les nocicepteurs exprimant le thermorécepteur TRPM8. Sur le plan du mécanisme physiopathologique, l'oxaliplatine favorise l'excitabilité de ces nocicepteurs en diminuant de manière drastique l'expression des plusieurs canaux potassiques (TREK1 et TRAAK en particulier), et en augmentant l'expression de canaux proexcitateurs tels que les canaux cationiques activés par l'hyperpolarisation (HCN1 notamment). Ces constatations sont confortées au niveau comportemental par l'analyse de la lignée de souris double KO pour TREK1 et TRAAK, et par l'utilisation de l'Ivabradine, un inhibiteur pharmacologique spécifique des canaux HCNs. L'ivabradine, déjà utilisé en clinique pour le traitement de l'insuffisance cardiaque, entraîne une disparition de l'hypersensibilité au froid induite par l'oxaliplatine. Collectivement, ces résultats suggèrent que l'oxaliplatine exacerbe la perception du froid en remodelant le patron d'expression de plusieurs canaux ioniques qui coordonnent la réponse au froid. L'ivabradine peut ainsi représenter un traitement sur mesure pour les neuropathies induites par l'oxaliplatine.The hallmark of oxaliplatin-induced neuropathy is a hypersensibility to cold that develops in nearly all patients ultimately leading to cessation of this chemotherapy treatment. To date, classical pain management strategies have failed to alleviate these painful symptoms, and hence there is a need for developing new and efficient analgesics. Here we report that, as in patients, oxaliplatin mediates a clear development of exaggerated perception of cold temperatures in mice. These symptoms are mediated by nociceptors expressing the thermoreceptor TRPM8. Mechanistically, we find that oxaliplatin promotes excitability in nociceptors drastically lowering the expression of distinct potassium channels (TREK1, TRAAK) that act as excitability brakes for cold perception, and by increasing the expression of pro-excitatory channels such as the hyperpolarisation-activated channels (HCNs). These findings are corroborated by the analysis of the TREK1-TRAAK null mice, and by the use a specific HCN channel inhibitor abolishing the oxaliplatin-induced cold hypersensibility. Collectively, these results suggest that oxaliplatin exacerbates cold perception in cold sensing neurons by transcriptionally remodeling a combination of ionic conductances that together shape the final response to cold. A direct promising clinical consequence of these findings for patients would be that the HCN inhibitor ivabradine could represent a tailored treatment for oxaliplatin-induced neuropathy.MONTPELLIER-BU Pharmacie (341722105) / SudocSudocFranceF

Concentration toxique de metformine et cause du décès : la lactaturie comme juge de paix ?

International audienc

Development of a specific LC-MS/MS method for the determination of ifosfamide

International audienc

Interprétation des concentrations post-mortem de fentanyl et norfentanyl : des données, mais peu de certitudes pour qualifier des surdosages mortels. À propos d’un cas

International audienceLe fentanyl est un puissant antalgique opioïde, classé comme stupéfiant, dont l’utilisation en situations palliatives peut interroger l’enquêteur et donc le toxicologue. Nous présentons un cas de décès pour lequel les données de l’enquête font état d’une automédication avec un seul patch de fentanyl, difficilement compatible avec les concentrations retrouvées chez la victime lors de l’analyse toxicologique

Interest of the determination of ifosfamide in blood: application to a case of neurotoxicity with dialysis and exploration of the globular fraction.

International audienc

Interprétation de la présence d’alcools et métabolites chez le non putréfié, à propos d’un cas.

International audienc

Interprétation des concentrations post-mortem dans l’hémopéritoine chez le sujet exsangue, rôle d’alerte des rapports métaboliques.

International audienc