Des glycodyn[n]arènes aux polymères dynamiques comme ligands multivalents de lectines

Pseudomonas aeruginosa has developed increased resistance to antibiotics. Alternatives are being developed, including the study of anti-adhesive agents. This strategy aims to the inhibition of bacterial adhesion to host cells. In our laboratory, anti-adhesive glycoclusters have been designed and validated in vivo. The combination of multivalence and dynamic combinatorial chemistry could allow us to identify new glycoclusters of biological interest. Glycosylated dithiophenol building blocks were studied for the recognition of bacterial lectins. These dithiophenols had showed the preferential formation of glycodyn[3]arenes and glycodyn[4]arenes macrocycles. Biological studies are underway to evaluate their binding properties and toxicity in vitro. An additional generation of building blocks has been designed using a double dynamic combinatorial chemistry to allow the polymerisation of glycodyn[n]arenes into glycodynamers. A dithiophenol building block incorporating a polymerisable function (aldehyde/hydrazide) will be required to reach the glycodynamers, as well as water-soluble spacer arms for polymerisation. This will allow the transition from the lectin scale (glycodyn[n]arenes) to the bacterial scale (glycodynamers). Two dynamic orthogonal combinatorial chemistries will then be involved based on dithiophenol and aldehyde/hydrazide building blocks.La bactérie Pseudomonas aeruginosa a développé une résistance accrue aux antibiotiques. Des alternatives se développent, notamment l’étude d’agents antiadhésifs. Cette stratégie vise à bloquer les protéines à la surface de la bactérie pour empêcher son adhésion sur les cellules hôtes. Au sein du laboratoire, des glycoclusters antiadhésifs ont déjà été synthétisés et ont fait leurs preuves in vivo. L’alliance de la multivalence et de la chimie combinatoire dynamique pourrait nous permettre d’identifier de nouveaux glycoclusters d’intérêt biologique. Des briques moléculaires dithiophénol glycosylées ont été étudiées pour la reconnaissance de lectines bactériennes. Celles-ci ont montré la formation préférentielle de macrocycles de type glycodyn[3]arènes et glycodyn[4]arènes. Des études biologiques sont en cours pour évaluer leur efficacité et leur toxicité in vitro. En parallèle de ces travaux, une nouvelle génération de briques moléculaires a été imaginée. Elle devra répondre à une problématique de double chimie combinatoire dynamique pour permettre la polymérisation des glycodyn[n]arènes en glycodynamères. Une brique dithiophénol incorporant une fonction polymérisable (aldéhyde/hydrazide) sera nécessaire pour atteindre les glycodynamères, ainsi que des bras espaceurs hydrosolubles pour la polymérisation. Ceci permettra de passer de l’échelle de la lectine (glycodyn[n]arènes) à celle de la bactérie (glycodynamères). Deux chimies combinatoires dynamiques orthogonales seront alors mises en jeu sur la base de briques dithiophénol d’une part et aldéhyde/hydrazide d’autre part

From glycodyn[n]arenes to dynamic polymers as multivalent ligand for lectins

La bactérie Pseudomonas aeruginosa a développé une résistance accrue aux antibiotiques. Des alternatives se développent, notamment l’étude d’agents antiadhésifs. Cette stratégie vise à bloquer les protéines à la surface de la bactérie pour empêcher son adhésion sur les cellules hôtes. Au sein du laboratoire, des glycoclusters antiadhésifs ont déjà été synthétisés et ont fait leurs preuves in vivo. L’alliance de la multivalence et de la chimie combinatoire dynamique pourrait nous permettre d’identifier de nouveaux glycoclusters d’intérêt biologique. Des briques moléculaires dithiophénol glycosylées ont été étudiées pour la reconnaissance de lectines bactériennes. Celles-ci ont montré la formation préférentielle de macrocycles de type glycodyn[3]arènes et glycodyn[4]arènes. Des études biologiques sont en cours pour évaluer leur efficacité et leur toxicité in vitro. En parallèle de ces travaux, une nouvelle génération de briques moléculaires a été imaginée. Elle devra répondre à une problématique de double chimie combinatoire dynamique pour permettre la polymérisation des glycodyn[n]arènes en glycodynamères. Une brique dithiophénol incorporant une fonction polymérisable (aldéhyde/hydrazide) sera nécessaire pour atteindre les glycodynamères, ainsi que des bras espaceurs hydrosolubles pour la polymérisation. Ceci permettra de passer de l’échelle de la lectine (glycodyn[n]arènes) à celle de la bactérie (glycodynamères). Deux chimies combinatoires dynamiques orthogonales seront alors mises en jeu sur la base de briques dithiophénol d’une part et aldéhyde/hydrazide d’autre part.Pseudomonas aeruginosa has developed increased resistance to antibiotics. Alternatives are being developed, including the study of anti-adhesive agents. This strategy aims to the inhibition of bacterial adhesion to host cells. In our laboratory, anti-adhesive glycoclusters have been designed and validated in vivo. The combination of multivalence and dynamic combinatorial chemistry could allow us to identify new glycoclusters of biological interest. Glycosylated dithiophenol building blocks were studied for the recognition of bacterial lectins. These dithiophenols had showed the preferential formation of glycodyn[3]arenes and glycodyn[4]arenes macrocycles. Biological studies are underway to evaluate their binding properties and toxicity in vitro. An additional generation of building blocks has been designed using a double dynamic combinatorial chemistry to allow the polymerisation of glycodyn[n]arenes into glycodynamers. A dithiophenol building block incorporating a polymerisable function (aldehyde/hydrazide) will be required to reach the glycodynamers, as well as water-soluble spacer arms for polymerisation. This will allow the transition from the lectin scale (glycodyn[n]arenes) to the bacterial scale (glycodynamers). Two dynamic orthogonal combinatorial chemistries will then be involved based on dithiophenol and aldehyde/hydrazide building blocks

Des glycodyn[n]arènes aux polymères dynamiques comme ligands multivalents de lectines

Pseudomonas aeruginosa has developed increased resistance to antibiotics. Alternatives are being developed, including the study of anti-adhesive agents. This strategy aims to the inhibition of bacterial adhesion to host cells. In our laboratory, anti-adhesive glycoclusters have been designed and validated in vivo. The combination of multivalence and dynamic combinatorial chemistry could allow us to identify new glycoclusters of biological interest. Glycosylated dithiophenol building blocks were studied for the recognition of bacterial lectins. These dithiophenols had showed the preferential formation of glycodyn[3]arenes and glycodyn[4]arenes macrocycles. Biological studies are underway to evaluate their binding properties and toxicity in vitro. An additional generation of building blocks has been designed using a double dynamic combinatorial chemistry to allow the polymerisation of glycodyn[n]arenes into glycodynamers. A dithiophenol building block incorporating a polymerisable function (aldehyde/hydrazide) will be required to reach the glycodynamers, as well as water-soluble spacer arms for polymerisation. This will allow the transition from the lectin scale (glycodyn[n]arenes) to the bacterial scale (glycodynamers). Two dynamic orthogonal combinatorial chemistries will then be involved based on dithiophenol and aldehyde/hydrazide building blocks.La bactérie Pseudomonas aeruginosa a développé une résistance accrue aux antibiotiques. Des alternatives se développent, notamment l’étude d’agents antiadhésifs. Cette stratégie vise à bloquer les protéines à la surface de la bactérie pour empêcher son adhésion sur les cellules hôtes. Au sein du laboratoire, des glycoclusters antiadhésifs ont déjà été synthétisés et ont fait leurs preuves in vivo. L’alliance de la multivalence et de la chimie combinatoire dynamique pourrait nous permettre d’identifier de nouveaux glycoclusters d’intérêt biologique. Des briques moléculaires dithiophénol glycosylées ont été étudiées pour la reconnaissance de lectines bactériennes. Celles-ci ont montré la formation préférentielle de macrocycles de type glycodyn[3]arènes et glycodyn[4]arènes. Des études biologiques sont en cours pour évaluer leur efficacité et leur toxicité in vitro. En parallèle de ces travaux, une nouvelle génération de briques moléculaires a été imaginée. Elle devra répondre à une problématique de double chimie combinatoire dynamique pour permettre la polymérisation des glycodyn[n]arènes en glycodynamères. Une brique dithiophénol incorporant une fonction polymérisable (aldéhyde/hydrazide) sera nécessaire pour atteindre les glycodynamères, ainsi que des bras espaceurs hydrosolubles pour la polymérisation. Ceci permettra de passer de l’échelle de la lectine (glycodyn[n]arènes) à celle de la bactérie (glycodynamères). Deux chimies combinatoires dynamiques orthogonales seront alors mises en jeu sur la base de briques dithiophénol d’une part et aldéhyde/hydrazide d’autre part

Rim-differentiation vs. mixture of constitutional isomers: A binding study between pillar[5]arene-based glycoclusters and lectins from pathogenic bacteria

Macrocycle-based glycoclusters, on account of their promising anti-adhesive properties against bacteria, are potential therapeutic alternatives to classic antibiotics through the much less explored anti-adhesive strategy. In this study, a series of constitutionally-pure pentavalent glycoclusters was prepared by conjugating assorted azido-carbohydrates onto a penta-propargyl rim-differentiated pillar[5]arene (RD-P[5]) scaffold through Cu(I)-catalyzed azide-alkyne cycloaddition "click" reactions. Their binding towards therapeutically relevant bacterial lectins, such as LecA and LecB from Pseudomonas aeruginosa and concanavalin A (ConA), were evaluated subsequently by isothermal titration calorimetric studies. Most of these isomer-free RD-P[5] pentavalent glycoclusters, except the fucosylated ones, display good affinities to lectins. Nonetheless, the dissociation constants observed are similar to those displayed by an analogous pentavalent glycocluster consisting of four P[5] constitutional isomers, in which the RD-P[5] component merely accounts for 7% in the mixture. Our results revealed that high constitutional purity is not essential for achieving effective multivalent interactions between P[5]-based glycoclusters and lectins, presumably as a result of the conformationally labile nature of the P[5] scaffold. This information provides valuable design principles for low-cost and facile syntheses of glycosylated P[5]s for biomedical applications

Glucose-based spiro-oxathiazoles as in vivo anti-hyperglycemic agents through glycogen phosphorylase inhibition

International audienceThe design of glycogen phosphorylase (GP) inhibitors targeting the catalytic site of the enzyme is a promising strategy for a better control of hyperglycaemia in the context of type 2 diabetes. Glucopyranosylidene-spiro-heterocycles have been demonstrated as potent GP inhibitors, and more specifically spiro-oxathiazoles. A new synthetic route has now been elaborated through 1,3-dipolar cycloaddition of an aryl nitrile oxide to a glucono-thionolactone affording in one step the spiro-oxathiazole moiety. The thionolactone was obtained from the thermal rearrangement of a thiosulfinate precursor according to Fairbanks’ protocols, although with a revisited outcome and also rationalised with DFT calculations. The 2-naphthyl substituted glucose-based spiro-oxathiazole 5h, identified as one of the most potent GP inhibitors (Ki = 160 nM against RMGPb) could be produced on the gram-scale from this strategy. Further evaluation in vitro using rat and human hepatocytes demonstrated that compound 5h is a anti-hyperglycaemic drug candidates performing slightly better than DAB used as a positive control. Investigation in Zucker fa/fa rat model in acute and subchronic assays further confirmed the potency of compound 5h since it lowered blood glucose levels by ∼36% at 30 mg kg−1 and ∼43% at 60 mg kg−1. The present study is one of the few in vivo investigations for glucose-based GP inhibitors and provides data in animal models for such drug candidates