Strategie computazionali per lo screening di recettori quali possibili target di composti noti

Predire il corretto target di un composto chimico costituisce un valido motivo di interesse nel processo di drug discovery, visti i crescenti sforzi che vengono impiegati sia nel ridurre gli ingenti costi delle fasi precliniche che inevitabilmente un futuro farmaco deve attraversare, sia nel comprimere la durata temporale delle relative fasi di ricerca e sviluppo. In questo senso, l'avere a disposizione un modello in grado di prevedere target primari e secondari di una molecola sottoposta ad uno studio accurato può rivelarsi uno strumento molto utile: significherebbe poter tracciare in silico il profilo farmacologico di un futuro farmaco, e quindi poterne prevedere eventuali interazioni off-label, possibili cause di effetti collaterali e reazioni allergiche imprevedibili durante le fasi di progettazione e sintesi. Non solo, conducendo un approccio di questo genere composti di attività conclamata, specifica verso un recettore particolare, potrebbero rivelare nuove interazioni con target secondari, consentendo di riproporre vecchi candidati per nuove indicazioni terapeutiche ed aprendo così nuovi spiragli per la ricerca farmaceutica. Oltre a costituire un valido supporto per altri campi di ricerca, quali la proteomica e la biologia molecolare, la chimica computazionale offre tecniche utili ed imprescindibili nel condurre un approccio mirato alla costruzione di un protocollo in grado di scovare in partenza eventuali bersagli biologici per un qualsiasi composto chimico a struttura nota. Nello specifico, e per tale scopo, con questo lavoro di tesi sono stati condotti studi di tipo ligand-based, partendo dal presupposto che ligandi aventi struttura simile dovrebbero mostrare affinità per target biologici comuni. Il punto di partenza del lavoro è consistito nella creazione di un database 3D contenente tutte le molecole presenti in almeno uno dei complessi cristallografici proteina-ligando disponibili nel Protein Data Bank: questi ligandi offrono utilissime informazioni, in quanto rivelano le caratteristiche strutturali e farmacoforiche necessarie affinché l'interazione biologica con il target possa avere luogo. Con lo scopo di ottenere un modello farmacoforico affidabile per ognuno dei ligandi contenuti nel database realizzato, è stato successivamente messo a punto un software, scritto in linguaggio FORTRAN 77, in grado di evidenziarne le interazioni essenziali con il target con cui sono stati cristallizzati. I modelli ottenuti alla fine sono 74.217. A questo punto sono stati intrapresi due diversi approcci. In primo luogo è stato eseguito uno studio di similarità tra un composto qualsiasi, con attività e target noti, e i vari componenti del database3D, utilizzando il programma di sovrapposizione shape-based ROCS della OpenEye: tale approccio ha correlato l'inibitore COX-2 celecoxib, scelto per questa analisi, ai vari recettori sulla base delle similitudini di shape e color che questo mostra nei confronti dei vari ligandi cristallizzati coi medesimi target. Secondariamente, è stata sviluppata una metodologia alternativa alla prima, più flessibile in quanto cerca di svincolarsi dalle caratteristiche strutturali del ligando cristallizzato, elemento che restringe la ricerca dei potenziali off-target di un composto a quelli complessati con ligandi di struttura simile, spesso appartenenti alla medesima categoria chimico-farmaceutica. Con questo secondo approccio sono state utilizzate le interazioni scovate all'interno dei vari cristalli per ottenere delle reali query farmacoforiche, sulle quali è possibile effettuare un vero e proprio screening pharmacophore-based per una qualsiasi molecola. Tale procedura è stata condotta grazie all'utilizzo del software PHASE, appartenente alla suite Schrodinger, ed è stata estesa a due composti di particolare interesse, sviluppati all'interno della nostra facoltà. I risultati ottenuti da quest'ultimo procedimento sono quindi stati sottoposti ad una procedura di validazione, con l'obiettivo principale di eliminare il maggior numero possibile di falsi positivi. Per questo scopo sono state utilizzate diverse strategie, come particolari studi di docking, procedure di rescoring ed analisi di dinamica molecolare. I risultati finali verranno sottoposti in futuro a specifici saggi biologici, in maniera tale da poter confermare o meno l'affinità dei composti analizzati verso quei target che hanno superato le varie procedure costituenti il nostro studio

Verso i futuri acceleratori di particelle: Progetto di un supporto a bassa resistenza per lo studio sull'instabilita' di fili superconduttori

In questa tesi sono presentati e discussi i risultati di una ricerca condotta alla Divisione Tecnica del Fermi National Accelerator Laboratory a Chicago. In questo ambito sono state progettate due sonde con due porta campioni a bassa resistenza. Uno dei progetti utilizza un contatto saldato, l’altro un cantatto a pressione. Entrambe le sonde hanno permesso di effettuare misure pulite della corrente critica fino al limite del generatore di corrente; il basso calore dissipato e l’eccellente stabilita’ meccanica ottenuti con la sonda a contatto saldato hanno permesso di effettuare misure di trasporto molto importanti ed interessanti nell’intero spettro del campo magnetico scendendo fino a zero Tesla, sia per fili superconduttori stabili che instabili che per campioni rotondi o deformati, includendo NbTi e Nb3St, fabbricati con tecnologie IT, MJR, RRP e PIT. Inoltre in questo lavoro sono stati analizzati e discussi gli effetti della forza di Lorenz , del raffreddamento del campione e delle instabilita’ magnetiche. In this thesis, the result of a research and development program performed at the Technical Division of the Fermi National Accelerator Laboratory are presented and discussed. Two different probe and low resistance sample holder designs were attempted. One design made use of a soldered contact, the other of a pressure contact. Both setups were built and commissioned. The very small heating and excellent machanical stability obteined with the soldered contact allowed performing very interesting and important transport measurements in the whole magnetic field range down to zero T of both stable and unstable, round and deformed superconducting strands, which included NbTi, and Nb3Sn IT, MJR, RRP and PIT technologies. The effect of sample splice heating, Lorentz forces, sample cooling conditions, and magnetic instabilities were also analysed and discussed in this work

WEIBULL MULTIPLICATIVE MODEL AND MACHINE LEARNING MODELS FOR FULL-AUTOMATIC DARK-SPOT DETECTION FROM SAR IMAGES

As a major aspect of marine pollution, oil release into the sea has serious biological and environmental impacts. Among remote sensing systems (which is a tool that offers a non-destructive investigation method), synthetic aperture radar (SAR) can provide valuable synoptic information about the position and size of the oil spill due to its wide area coverage and day/night, and all-weather capabilities. In this paper we present a new automated method for oil-spill monitoring. A new approach is based on the combination of Weibull Multiplicative Model and machine learning techniques to differentiate between dark spots and the background. First, the filter created based on Weibull Multiplicative Model is applied to each sub-image. Second, the sub-image is segmented by two different neural networks techniques (Pulsed Coupled Neural Networks and Multilayer Perceptron Neural Networks). As the last step, a very simple filtering process is used to eliminate the false targets. The proposed approaches were tested on 20 ENVISAT and ERS2 images which contained dark spots. The same parameters were used in all tests. For the overall dataset, the average accuracies of 94.05 % and 95.20 % were obtained for PCNN and MLP methods, respectively. The average computational time for dark-spot detection with a 256 × 256 image in about 4 s for PCNN segmentation using IDL software which is the fastest one in this field at present. Our experimental results demonstrate that the proposed approach is very fast, robust and effective. The proposed approach can be applied to the future spaceborne SAR images

The ICVS in the developing world

The ICVS started in the industrialized world. However, its potential for providing information on crime and victimization from developing countries was immediately apparent. Since 1990 the participation of developing countries became larger and larger. As of today, 29 developing countries took part in the ICVS at least once. More have already expressed their interest in joining the project and will probably do so in 2004. The ICVS database on developing countries contains a wealth of information that has no precedents. The survey can provide an overview on crime and victimization problems rarely available in developing countries. Although comparisons with the industrialized countries may be difficult, the ICVS database represents one of the best sources to measure crime-related issues across the world.This article presents results from 23 main cities from three global regions: Africa, Asia, and Latin America. Developing countries very often show high victimization rates, especially for property-related crime. Crimes are reported to the police less frequently than in the industrialized world. Some types of crime, such as car hijacking in Southern Africa, reflect special risks run by citizens in specific parts of the world

IL PIANO REGOLATORE PORTUALE TRA ESIGENZE DI INFRASTRUTTURAZIONE E GOVERNO DEL TERRITORIO

L'elaborato contiene: una descrizione generale della legislazione inerente al settore della portualità e dei trasporti, la descrizione della disciplina delle Autorità portuali e delle proposte per la loro riforma. La parte finale tratta del procedimento amministrativo che porta all'adozione del Piano regolatore portuale e delle proposte per la sua semplificazione. Tutto l'elaborato tenta di mettere in luce le criticità del settore per cercare soluzioni, al fine di superarle

ottimizzazione della gestione del percorso diagnostico terapeutico dei pazienti presenti in OBI (Osservazione Breve Intensiva) con dolore toracico non traumatico. Esperienza dell'Azienda Ospedaliero Universitaria Pisana.

Pisa 02/09/2015 Laurea Magistrale in Scienze Infermieristiche e Ostetriche Tesi di Laurea: Ottimizzazione della gestione del percorso diagnostico terapeutico dei pazienti presenti in OBI (Osservazione Breve Intensiva) con dolore toracico non traumatico. Esperienza dell’Azienda Ospedaliero Universitaria Pisana Candidato : Lucia Del Frate (matricola 513136) Relatore : Dr. Massimo Santini RIASSUNTO INTRODUZIONE- La gestione del dolore toracico nelle U.O. di Pronto Soccorso occupa una parte significativa delle risorse umane, strumentali ed economiche sia per l’elevata prevalenza di tale sintomatologia che per la sua rilevanza clinica. Al fine di contenere l’entità dei ricoveri per dolore toracico si prosegue l’iter diagnostico terapeutico di questi pazienti presso l’OBI (Osservazione Breve Intensiva), unità funzionali composte dal personale medico - infermieristico del Pronto Soccorso e Medicina d’Urgenza che ,agendo secondo specifici protocolli ,eseguono una valutazione del paziente in regime di osservazione offrendo un’alternativa al ricovero tradizionale. Alternativa in grado tuttavia di garantire all’utente prestazioni ottimali con minore utilizzo delle risorse e riduzione degli sprechi. Infatti è convinzione ormai diffusa che per ottenere dei risultati in termini di efficienza ed efficacia la strada migliore sia quella, non di stressare ulteriormente un sistema già stressato come quello sanitario, minato sempre più dalla ristrettezza delle risorse, bensì quello di perseguire il miglioramento cambiando le regole del gioco. Questa filosofia che fino a pochi anni fa veniva applicata solo alle grandi industrie potrà rappresentare la nuova sfida con la quale i sistemi sanitari evoluti si potranno cimentare. Tale filosofia che prende il nome di Lean Thinking elabora teorie utilizzate per ridurre le perdite di tempo con le quali il personale si impatta quotidianamente. Il Lean infatti è in grado di presentare il lavoro di tutti i giorni più fluido, rendendo necessarie minori risorse. SCOPO DEL LAVORO - 1) eseguire un’analisi per la quantificazione dei pazienti trattenuti in OBI con dolore toracico non traumatico che hanno usufruito del test provocativo a completamento del percorso diagnostico 2) quantificare quanti minuti il paziente che esegue tale diagnostica rimane in “non sicurezza “. Tutto questo in virtù del fatto che l’ambulatorio cardiologico si trova in un edificio distante da quello in cui si trova Pronto Soccorso e OBI. PAZIENTI E METODI - Il periodo preso in considerazione è compreso tra il 1 gennaio 2015 e il 31 marzo 2015; sono giunti alla nostra osservazione in Pronto Soccorso 723 pazienti con il sintomo dolore toracico non traumatico di questi 191 sono stati trattenuti in Osservazione Breve per completare l’iter diagnostico (123 M,68 F; età compresa tra i 40 e 87 anni). RISULTATI – Del totale dei pazienti trattenuti in OBI circa l’80% (154) ha eseguito il test provocativo a completamento dell’iter diagnostico nell’ambulatorio cardiologico che dista dal Pronto Soccorso generale più di 500 metri utilizzando il servizio ambulanza per gli spostamenti di andata e ritorno. Dai dati valutati è emerso che in virtù dei minuti trascorsi in OBI per tale patologia il fatto che sia necessario l’utilizzo di altre risorse umane e materiali per il trasporto ha ritardato la decisione del destino di questi pazienti nel 5 % dei casi rendendo non disponibile circa un letto a settimana per il Pronto Soccorso. Senza considerare il tempo in cui questo paziente instabile dal punto di vista cardiologico si trova in mancata sicurezza (tempo medio di 35.5 minuti). CONCLUSIONI- L’ubicazione dell’ambulatorio cardiologico nei luoghi adiacenti l’OBI e il PS ottimizzerebbe la gestione dei pazienti con dolore toracico in materia di sicurezza riducendo gli sprechi e rendendo il lavoro più fluido cosi come ci insegna la filosofia LEAN