Granulomatous skin lesions complicating Varicella infection in a patient with Rothmund-Thomson syndrome and immune deficiency: case report

Rothmund-Thomson syndrome (RTS)(OMIM 268400) is a rare autosomal recessive genodermatosis characterized by poikiloderma, small stature, skeletal and dental abnormalities, cataract and an increased risk of cancer. It is caused by mutations in RECQL4 at 8q24. Immune deficiency is not described as a classical feature of the disease. Here we report the appearance of granulomatous skin lesions complicating primary Varicella Zoster Virus infection in a toddler with Rothmund Thomson syndrome and immune deficiency. Although granulomatous disorders are sometimes seen after Herpes zoster, they are even more rare after Varicella primary infection. Granulomas have hitherto not been described in Rothmund-Thomson syndrome. With this report we aim to stress the importance of screening for immune deficiency in patients with Rothmund-Thomson syndrome

Spondyloenchondrodysplasia Due to Mutations in ACP5: A Comprehensive Survey

Purpose: Spondyloenchondrodysplasia is a rare immuno-osseous dysplasia caused by biallelic mutations in ACP5. We aimed to provide a survey of the skeletal, neurological and immune manifestations of this disease in a cohort of molecularly confirmed cases. Methods: We compiled clinical, genetic and serological data from a total of 26 patients from 18 pedigrees, all with biallelic ACP5 mutations. Results: We observed a variability in skeletal, neurological and immune phenotypes, which was sometimes marked even between affected siblings. In total, 22 of 26 patients manifested autoimmune disease, most frequently autoimmune thrombocytopenia and systemic lupus erythematosus. Four patients were considered to demonstrate no clinical autoimmune disease, although two were positive for autoantibodies. In the majority of patients tested we detected upregulated expression of interferon-stimulated genes (ISGs), in keeping with the autoimmune phenotype and the likely immune-regulatory function of the deficient protein tartrate resistant acid phosphatase (TRAP). Two mutation positive patients did not demonstrate an upregulation of ISGs, including one patient with significant autoimmune disease controlled by immunosuppressive therapy. Conclusions: Our data expand the known phenotype of SPENCD. We propose that the OMIM differentiation between spondyloenchondrodysplasia and spondyloenchondrodysplasia with immune dysregulation is no longer appropriate, since the molecular evidence that we provide suggests that these phenotypes represent a continuum of the same disorder. In addition, the absence of an interferon signature following immunomodulatory treatments in a patient with significant autoimmune disease may indicate a therapeutic response important for the immune manifestations of spondyloenchondrodysplasia

MR imaging of therapy-induced changes of bone marrow

MR imaging of bone marrow infiltration by hematologic malignancies provides non-invasive assays of bone marrow cellularity and vascularity to supplement the information provided by bone marrow biopsies. This article will review the MR imaging findings of bone marrow infiltration by hematologic malignancies with special focus on treatment effects. MR imaging findings of the bone marrow after radiation therapy and chemotherapy will be described. In addition, changes in bone marrow microcirculation and metabolism after anti-angiogenesis treatment will be reviewed. Finally, new specific imaging techniques for the depiction of regulatory events that control blood vessel growth and cell proliferation will be discussed. Future developments are directed to yield comprehensive information about bone marrow structure, function and microenvironment

International Consensus Statement on Rhinology and Allergy: Rhinosinusitis

Background: The 5 years since the publication of the first International Consensus Statement on Allergy and Rhinology: Rhinosinusitis (ICAR‐RS) has witnessed foundational progress in our understanding and treatment of rhinologic disease. These advances are reflected within the more than 40 new topics covered within the ICAR‐RS‐2021 as well as updates to the original 140 topics. This executive summary consolidates the evidence‐based findings of the document. Methods: ICAR‐RS presents over 180 topics in the forms of evidence‐based reviews with recommendations (EBRRs), evidence‐based reviews, and literature reviews. The highest grade structured recommendations of the EBRR sections are summarized in this executive summary. Results: ICAR‐RS‐2021 covers 22 topics regarding the medical management of RS, which are grade A/B and are presented in the executive summary. Additionally, 4 topics regarding the surgical management of RS are grade A/B and are presented in the executive summary. Finally, a comprehensive evidence‐based management algorithm is provided. Conclusion: This ICAR‐RS‐2021 executive summary provides a compilation of the evidence‐based recommendations for medical and surgical treatment of the most common forms of RS

Novel approaches to balance Graft-versus-Leukemia and Graft-versus-Host immune effects of allogeneic hematopoietic stem cell grafts: studies in mice

In dit proefschrift onderzochten we twee nieuwe strategieën van post-transplant immunotherapie die in muismodellen een antileukemisch effect kunnen induceren zonder het ontwikkelen van Graft-versus-Host ziekte (GvHZ): CTLA-4-blokkade en recipient leukocyten infusie. In beide benaderingen ligt de gastheer aan de basis van het antileukemisch effect, en bijgevolg kan deze vorm van immunotherapie geen risico dragen voor de ontwikkeling van GvHZ. Het doel was om de specifieke aspecten van deze 2 nieuwe benaderingen te onderzoeken in een model van MHC-matched allogene beenmergtransplantatie. Wij kozen voor een MHC-matched model aangezien 50 tot 85% van alle allogene hematopoietische stamceltransplantaties in de kliniek HLA-matched zijn. Het uiteindelijke doel van dit werk was om een bijdrage te leveren aan de verdere ontwikkeling van deze strategieën in de kliniek.Fase II/III klinische studies hebben aangetoond dat CTLA-4-blokkade, alleen of als combinatie-therapie, een immuungemedieerde vernietiging van solide tumoren kan bevorderen. In dezelfde lijn had vroeger onderzoek in het gastlabo aangetoond dat behandeling met het blokkerende anti-CTLA-4 mAb na allogene beenmergtransplantatie een antileukemisch effect kon teweeg brengen zonder GvHZ, maar het was geassocieerd met de ontwikkeling van een systemisch auto-immuun lymfoproliferatief syndroom. Kort na deze publicatie verscheen de eerste klinische studie waaruit bleek dat anti-CTLA-4 mAb therapie remissie kan induceren bij herval van hematologische maligniteiten na allogene hematopoietische stamceltransplantatie. Het ontwikkelen van autoimmuniteit is de voornaamste complicatie van deze CTLA-4-blokkerende therapie zowel in de kliniek als in muismodellen, maar de onderliggende pathogenese is nog onduidelijk. Het doel van het eerste deel van dit proefschrift was om de oorsprong en de pathogenese van het autoimmuunsyndroom, dat gezien wordt na anti-CTLA-4 mAb therapie, te onderzoeken in MHC-matched beenmerg chimeren.Ten eerste vonden we dat zowel bestraling als een beenmerggreffe van allogene oorsprong noodzakelijke voorwaarden zijn voor de ontwikkeling van autoimmuniteit na anti-CTLA-4 mAb therapie. Ten tweede onderzochten we of de transplantatieprocedure en/of anti-CTLA-4 mAb therapie een effect had op het clonale deletie proces in de thymus. We toonden aan dat het autoreactieve T cel repertoire reeds aanwezig was vóór aanvang van de behandeling, en dat de klonale deletie effectief verliep na de inductie van gemengd chimerisme. Ten derde onderzochten we het effect van CTLA-4-blokkerende therapie op de regulatoire T (Treg) cellen aangezien de Treg cellen self-reactieve T cellen onderdrukken en afhankelijk zijn van CTLA-4 voor hun functie. Dit is tevens een kritische vraag is in het onderzoeksdomein van de anti-CTLA-4 mAb therapie. We toonden aan dat anti-CTLA-4 mAb behandeling aanleiding geeft tot een expansie - zonder voorafgaande tijdelijke vermindering - van Treg cellen. Bovendien konden we geen defect in functie van Treg cellen, afkomstig uit autoimmune dieren, aantonen inhun in vitro onderdrukkende functie ten opzichte van pathogene autoreactieve effector T cellen, maar vertoonden ze eerder een geactiveerd cytokine profiel in vivo. Tot slot veronderstelden we dat in het post-transplantatie T cel milieu, memory T (Tmemory) cellen fungeren als het direct doelwit van CTLA-4-blokkerende therapie, en we vonden dat na allogene beenmergtransplantatie het T cel compartiment voornamelijk is samengesteld uit de gastheer Tmemory cellen, die toenemen tijdens de ontwikkeling van auto-immuniteit.We vermoeden dat de gecombineerde invloed van de blokkade van het CTLA-4 signaal in Tmemory cellen, de nabijheid van actieve hematopoiese, en de aanwezigheid van alloreactiviteit verantwoordelijk zijn voor de expansie van Tmemory cellen en het verlagen van hun drempel tot activatie in het post-transplantatie milieu. De autoimmuniteit is uitsluitend gastheer-gemedieerd, aangezien het post-transplant perifere T cel compartiment hoofdzakelijk is samengesteld uit gastheer Tmemory cellen. Tot slot veroorzaakt CTLA-4 blokkade niet zozeer een defect in Treg cellen, maar leidt het tot hun activatie en expansie, als een compensatoir fenomeen om autoimmune T cellen te controleren.Deze onderzoeksgegevens dragen bij tot het begrijpen van de effecten en neveneffecten van CTLA-4-blokkerende therapie bij zowel transplantatie als niet-transplantatie patiënten en op deze manier kunnen ze helpen bij het verbeteren van de efficiëntie en veiligheid van dit soort therapie.Recipient leukocyten infusie is effectief gebleken bij het induceren van antileukemische effecten in een muismodel van MHC-mismatched beenmergtransplantatie en een eerste klinische trial is lopende. De basis voor het ontwikkelen van een dergelijke strategie ligt in de klinische observatie dat een Host-versus-Graft gemedieerde lymphohematopoietische T cel allorespons, aanwezig tijdens de rejectie van een donorgreffe, gepaard kan gaan met een anti-tumor respons. De proof of principle van RLI werd gegeven in MHC-mismatched beenmerg chimeren waar RLI aanleiding gaf tot een significant gastheer-gemedieerd antileukemisch effect, maar waar dit gepaard ging met een volledig verlies van donor chimerisme. Strategieën die dit soort van gastheer-gemedieerde Host-versus-Graft antileukemische reactie uitlokken, hebben enerzijds het theoretische voordeel van het vermijden van GvHZ, maar anderzijds, hebben ze het gevaar van een volledige rejectie van de donorgreffe. We onderzochten de effecten van RLI in een model van MHC-matched beenmergtransplantatie omdat vorige onderzoekers in het gastlabo vonden dat MHC-matched chimeren anders reageren op een uitdaging met RLI dan MHC-mismatched chimeren: terwijl MHC-mismatched chimeren de beenmerggreffe rejecteren na RLI, doen MHC-matched chimeren dit niet. Deze bevinding wijst er bovendien op dat het verweer van MHC-matched beenmerg chimeren tegen een uitdaging met niet-tolerante gastheer lymfocyten minder sterk is dan die tegen de donor lymfocyten na DLI. Hier hebben we geprobeerd om meer in detail na te gaan hoe adoptieve celtherapie met RLI na MHC-matched beenmergtransplantatie een lymfohematopietische T cel alloreactiviteit beïnvloedt, ofdat zij ook een antileukemisch effect met zich meebrengt en zo ja welke mechanismen hierbij betrokken zijn.We toonden aan dat in de MHC-matched setting, RLI een lymfohematopietische Host-versus-Graft reactie uitlokt. Enerzijds herkennen RLI-afgeleide CD4+ T cellen antigen presenterende cellen (APCs) van donor origine aanwezig in de chimeer en anderzijds ontmoeten zich innestellende donor T cellen extra gastheer APCs afkomstig uit het RLI inoculum. Deze lymphohematopoietic alloreactiviteit resulteert in een late en gedeeltelijke daling van de donor chimerisme, dat toch voldoende is om te resulteren in een significant antileukemisch effect. De studie van de betrokken mechanismen toonde dat CD8+ T cellen kritisch bijdragen aan het RLI-effect en suggereerde een belangrijke betrokkenheid van asialoGM+CD8+ T cellen als alloreactieve T cellen in het tot stand brengen van een lymphohematopoietische en antileukemische activiteit. Bovendien hadden we aanwijzingen dat tijdens de innestelling van allogene stamcellen, NK cellen een anti-tumor cytotoxische capaciteit verwerven, wat een mate van bescherming tegen leukemie verleent aan klassieke allogene beenmerg chimeren. Hoewel dit het bewijs levert dat lymphohematopoietische alloreactiviteit kan leiden tot een in vivo 'lymphokine geactiveerd killer' activiteit, moet nog worden vastgesteld of dit type NK reactiviteit bijdraagt tot een RLI-geïnduceerde antileukemisch effect. Daarnaast is er de interactie tussen NK cellen en CD8+ T cellen die een rol kan spelen in deze effecten. Dit is het onderwerp van lopende onderzoeken. Deze studies kunnen helpen bij het voorspellen van de effecten van RLI wanneer dit zou toegepast worden op patiënten die een HLA-matched allogene hematopoïetische stamceltransplantatie hebben ondergaan.nrpages: 168status: publishe

Growth Failure in Children with Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis and Prolonged Inflammation despite Treatment with Biologicals: Late Normalization of Height by Combined Hormonal Therapies

BACKGROUND: Biologicals targeting the interleukin (IL)-1β or IL-6 pathway are becoming prime choices for the treatment of children with systemic juvenile idiopathic arthritis (sJIA). Up to 1 in 3 sJIA children receiving such treatment continues to have inflammatory activity and to require supra-physiological glucocorticoid doses which may reduce growth velocity for years and may lead to an extremely short stature for age, if not for life. Currently, there is no long-term proposal to normalize the adult height of these children with sJIA. METHODS AND RESULTS: We present long-term (up to 10 years), proof-of-concept evidence that the adult stature and adipose body composition of short sJIA children can be normalized with a hormonal combination strategy: (i) pubertal onset is postponed with a gonadotropin-releasing hormone analog (triptorelin) until a minimum height is reached, or until prepubertal growth is exhausted, and (ii) height gain is promoted with growth hormone (≈50 μg/kg/day), once inflammation is under control and high glucocorticoid doses are no longer needed. The latter treatment takes advantage of the window of relative glucocorticoid deficiency, which is known to open after prolonged glucocorticoid administration, and to be uniquely favorable to height gain. CONCLUSION: A long-term combination of biological and hormonal treatments for short sJIA children can be guided by a simple concept that involves (i) postponement of pubertal development and (ii) growth-promoting therapy after the episodes of major inflammation and high-dose glucocorticoid treatment. Limited long-term experience in short sJIA children suggests that this strategy leads consistently - albeit late - to a normal adult stature.status: publishe

Mepolizumab in childhood onset steroid dependent eosinophilic granulomatosis with polyangiitis

status: publishe

Microvascular reactivity monitored with near-infrared spectroscopy is impaired after induction of anaesthesia in cardiac surgery patients : an observational study

BACKGROUND: Induction of anaesthesia causes significant macrohaemodynamic changes, but little is known about its effects on the microcirculation. However, alterations in microvascular perfusion are known to be associated with impaired tissue oxygenation and organ dysfunction. Microvascular reactivity can be assessed with vascular occlusion testing, which evaluates the response of tissue oxygen saturation to transient ischaemia and reperfusion. OBJECTIVE: The aim of the current study was to evaluate the effects of an opioid-based anaesthesia induction on microvascular reactivity. We hypothesised that despite minimal blood pressure changes, microvascular function would be impaired. DESIGN: Prospective, observational study. SETTING: Single-centre, tertiary university teaching hospital, Belgium. PATIENTS: Thirty-five adult patients scheduled for elective coronary artery bypass grafting surgery. INTERVENTION: Microvascular reactivity was assessed before and 30 min after anaesthesia induction by means of vascular occlusion testing and near-infrared spectroscopy. MAIN OUTCOME MEASURES: Tissue oxygen saturations, desaturation rate, recovery time (time from release of cuff to the maximum value) and rate of recovery were determined. RESULTS: Data are expressed as median (minimum to maximum). Tissue oxygen saturation was higher after induction of anaesthesia [70 (54 to 78) vs. 73 (55 to 94)%, P = 0.015]. Oxygen consumption decreased after induction, appreciable by the higher minimum tissue oxygen saturation [45 (29 to 69) vs. 53 (28 to 81)%, P < 0.001] and the slower desaturation rate [11 (4 to 18) vs. 9 (5 to 16)% min(-1), P < 0.001]. After induction of anaesthesia, recovery times were longer [40 (20 to 120) vs. 48 (24 to 356) s, P = 0.004] and the rate of recovery was lower [114 (12 to 497) vs. 80 (3 to 271)% min(-1), P < 0.001]. CONCLUSION: After induction of anaesthesia, oxygen consumption was decreased. The longer recovery times and slower rates of recovery indicate impaired microvascular reactivity after induction of anaesthesia