Control of Epidermal Differentiation by a Retinoid Analogue Unable to Bind to Cytosolic Retinoic Acid-Binding Proteins (CRABP)

The role played by cytosolic retinoic acid-binding proteins (CRABP) in the control of differentiation and morphogenesis by retinoids remains unclear, which contrasts with the presence of these binding proteins in tissues known to be targets for retinoic acid effects. Human epidermis represents a good system to address this question because 1) the effect of retinoids on keratinocyte differentiation is well documented; 2) epidermis contains CRABP, and the amount of these proteins is modulated both by keratinization and retinoids; 3) the architecture of epidermis obtained in vitro by growing adult human keratinocytes on a dermal substrate can be modulated by retinoids added to the culture medium in a dose-dependent manner; and 4) most markers of epidermal differentiation are also modulated by retinoids in a dose-dependent manner.In this study, we compared, in dose-response experiments, the biologic activities of retinoic acid and CD271, a substance unable to bind to CRABP, but able to bind to nuclear retinoic acid receptors (BAR). Our results show that retinoic acid and CD271 exert similar controls on epidermal morphogenesis and keratinocyte differentiation, as shown by the inhibition of the synthesis of suprabasal keratins, filaggrin, and transglutaminase. Therefore, we exclude a qualitative role for CRABP in the control exerted by retinoids on the differentiation and morphogenesis of cultured human keratinocytes. Instead of being involved in the pathway via which retinoids control epidermal gene expression, CRABP might regulate the amount of intracellular-active retinoic acid and thus control quantitatively the intensity of biologic effects

Contribution of In Vivo

Psoriasis, a common chronic immune-mediated skin disease, is histologically characterized by a rapid keratinocyte turnover and differentiation defects. Key insights favor the idea that T cells are not the only key actors involved in the inflammatory process. Innate immune cells, more precisely neutrophils and macrophages, provide specific signals involved in the initiation and the maintenance of the pathogenesis. Current data from animal models and, to a lesser extent, three-dimensional in vitro models have confirmed the interest in leaning towards other immune cell types as a potential new cellular target for the treatment of the disease. Although these models do not mimic the complex phenotype nor all human features of psoriasis, their development is necessary and essential to better understand reciprocal interactions between skin cells and innate immune cells and to emphasize the crucial importance of the local lesional microenvironment. In this review, through the use of in vivo and 3D organotypic models, we aim to shed light on the crosstalk between epithelial and immune components and to discuss the role of secreted inflammatory molecules in the development of this chronic skin disease

Aging Alters Functionally Human Dermal Papillary Fibroblasts but Not Reticular Fibroblasts: A New View of Skin Morphogenesis and Aging

Understanding the contribution of the dermis in skin aging is a key question, since this tissue is particularly important for skin integrity, and because its properties can affect the epidermis. Characteristics of matched pairs of dermal papillary and reticular fibroblasts (Fp and Fr) were investigated throughout aging, comparing morphology, secretion of cytokines, MMPs/TIMPs, growth potential, and interaction with epidermal keratinocytes. We observed that Fp populations were characterized by a higher proportion of small cells with low granularity and a higher growth potential than Fr populations. However, these differences became less marked with increasing age of donors. Aging was also associated with changes in the secretion activity of both Fp and Fr. Using a reconstructed skin model, we evidenced that Fp and Fr cells do not possess equivalent capacities to sustain keratinopoiesis. Comparing Fp and Fr from young donors, we noticed that dermal equivalents containing Fp were more potent to promote epidermal morphogenesis than those containing Fr. These data emphasize the complexity of dermal fibroblast biology and document the specific functional properties of Fp and Fr. Our results suggest a new model of skin aging in which marked alterations of Fp may affect the histological characteristics of skin

Erratum to: Methods for evaluating medical tests and biomarkers

[This corrects the article DOI: 10.1186/s41512-016-0001-y.]

Evidence synthesis to inform model-based cost-effectiveness evaluations of diagnostic tests: a methodological systematic review of health technology assessments

Background: Evaluations of diagnostic tests are challenging because of the indirect nature of their impact on patient outcomes. Model-based health economic evaluations of tests allow different types of evidence from various sources to be incorporated and enable cost-effectiveness estimates to be made beyond the duration of available study data. To parameterize a health-economic model fully, all the ways a test impacts on patient health must be quantified, including but not limited to diagnostic test accuracy. Methods: We assessed all UK NIHR HTA reports published May 2009-July 2015. Reports were included if they evaluated a diagnostic test, included a model-based health economic evaluation and included a systematic review and meta-analysis of test accuracy. From each eligible report we extracted information on the following topics: 1) what evidence aside from test accuracy was searched for and synthesised, 2) which methods were used to synthesise test accuracy evidence and how did the results inform the economic model, 3) how/whether threshold effects were explored, 4) how the potential dependency between multiple tests in a pathway was accounted for, and 5) for evaluations of tests targeted at the primary care setting, how evidence from differing healthcare settings was incorporated. Results: The bivariate or HSROC model was implemented in 20/22 reports that met all inclusion criteria. Test accuracy data for health economic modelling was obtained from meta-analyses completely in four reports, partially in fourteen reports and not at all in four reports. Only 2/7 reports that used a quantitative test gave clear threshold recommendations. All 22 reports explored the effect of uncertainty in accuracy parameters but most of those that used multiple tests did not allow for dependence between test results. 7/22 tests were potentially suitable for primary care but the majority found limited evidence on test accuracy in primary care settings. Conclusions: The uptake of appropriate meta-analysis methods for synthesising evidence on diagnostic test accuracy in UK NIHR HTAs has improved in recent years. Future research should focus on other evidence requirements for cost-effectiveness assessment, threshold effects for quantitative tests and the impact of multiple diagnostic tests

Erratum to: Methods for evaluating medical tests and biomarkers

[This corrects the article DOI: 10.1186/s41512-016-0001-y.]

Differenciation et morphogenese de l'epiderme humain in vitro : modulation par l'acide retinoieque

SIGLECNRS T Bordereau / INIST-CNRS - Institut de l'Information Scientifique et TechniqueFRFranc

Fibroblastes papillaires et réticulaires (de nouveaux acteurs dans la compréhension du vieillissement de la peau)

Il est généralement admis que les modifications structurales et moléculaires du derme jouent un rôle important dans l atrophie du tissu conjonctif et la perte des propriétés biomécaniques de la peau au cours du vieillissement. Dans la peau humaine adulte, la partie superficielle du derme dit papillaire et la partie profonde du derme dit réticulaire diffèrent par la composition et l organisation des éléments de la matrice extracellulaire et par les propriétés des fibroblastes qui y résident. Nous avons choisi d étudier les modifications liées à l âge des propriétés biologiques de ces deux populations de fibroblastes dermiques pour comprendre quels peuvent être leurs rôles dans le vieillissement cutané. Nous avons observé que les fibroblastes issus du derme papillaire (Fp) se caractérisent in vitro par un nombre plus important de cellules de petite taille / faible granularité, un potentiel de croissance plus élevé et une capacité sécrétoire plus faible que les fibroblastes issus du derme réticulaire (Fr). Par l utilisation du modèle de peau reconstruite, nous avons démontré que les dermes équivalents contenant des Fp de donneurs jeunes sont plus aptes que les Fr à promouvoir la différenciation épidermique in vitro et la morphogénèse des papilles dermiques in vivo après greffe sur souris athymiques. Nous avons montré que ces différences deviennent moins marquées avec l âge. L ensemble de ces résultats nous a conduit à émettre de nouvelles hypothèses pour expliquer le vieillissement de la peau d un point de vue cellulaire et suggère que les différentes sous-populations de fibroblastes dermiques puissent être des acteurs centraux dans ce processus complexe de vieillissement.PARIS-BIUSJ-Physique recherche (751052113) / SudocSudocFranceF

Etude des sous-populations de fibroblastes : une approche "développementaliste" de la physiologie et du vieillissement de la peau

La peau est un organe à part entière dont le rôle dépasse largement celui de barrière entre l'intérieur et l'extérieur de l'organisme. La peau comme l'ensemble du corps humain est sujette au vieillissement. Ce dernier affecte principalement la peau dans sa profondeur au niveau du compartiment dermique qui constitue sa partie matricielle. Le derme est en effet un tissu riche en matrice extracellulaire et pauvre en cellules. Il est généralement admis que ce sont des modifications de cette matrice qui contribuent le plus au vieillissement de la peau, en affectant ses propriétés biomécaniques. Traditionnellement on aborde l'étude du vieillissement de la peau en s'intéressant aux modifications des macromolécules de la matrice extracellulaire comme par exemple le collagène. Le derme est en réalité un tissu complexe matriciel et cellulaire comprenant une partie superficielle proche de l'épiderme et une partie profonde beaucoup plus épaisse qui se distinguent en histologie. Dans notre laboratoire nous avons entrepris depuis plusieurs années déjà de nous intéresser aux fibroblastes qui sont les cellules responsables de la formation et du maintien de la structure dermique et nous avons entrepris d'isoler, de cultiver et d'étudier les fibroblastes du derme superficiel dit papillaire et du derme profond dit réticulaire. Nous avons pu montrer que les deux types de fibroblastes en culture sur plastique ont un aspect et des propriétés biologiques très différentes. De plus nous avons pu confirmer et préciser ces différences dans le contexte de la peau reconstruite. La reconstitution d'une architecture tridimensionnelle est beaucoup plus proche de la peau in vivo tout particulièrement après greffe sur la souris nude. Nous posons également la question de l'apparition et du devenir de ces populations dans la peau lors de la maturation finale de la peau, c'est-à-dire, à la fin du développement et lors du vieillissement de la peau. En effet ces études pourraient se révéler très utiles pour une meilleure compréhension de la physiologie et du vieillissement de la peau et pourraient être potentiellement source d'innovation à travers de nouvelles stratégies anti-vieillissement

Vieillissement naturel et photo-induit de la peau : approches en cultures tri-dimensionnelles

La peau humaine est un organe complexe dont le rôle majeur est d’assurer la protection du corps humain contre les agressions extérieures. A cause de cette situation très particulière, le vieillissement de la peau résulte de la superposition d’un vieillissement dit « extrinsèque », dû en grande partie à l’action du rayonnement ultraviolet (UV) émis par le soleil, et de facteurs dits « intrinsèques » supposés correspondre au vieillissement chronologique. L’étude de phénomènes aussi complexes est forcément limitée quand il s’agit de mener les expériences chez l’Homme dans la mesure où il faut faire appel à des volontaires pour réaliser des biopsies. Par ailleurs, on sait très bien que les cultures classiques de cellules sur matériel plastique demeurent très éloignées des conditions physiologiques in vivo (différenciation cellulaire incomplète, absence d’interactions cellulaires, etc.). Pour se rapprocher davantage de la réalité, nous avons opté pour une approche in vitro dite « organotypique » qui consiste à reconstruire la peau à partir de cellules en culture et d’éléments matriciels. Plus précisément, notre modèle consiste à réaliser d’abord un gel en associant des fibroblastes et du collagène, lequel, après contraction et concentration des fibres de collagène par les fibroblastes, va former un « équivalent dermique » (Bell et al, 1979). Celui-ci sera ensuite le support d’ensemencement des kératinocytes de l’épiderme, qui vont produire, par multiplication et différenciation, un épithélium pluristratifié et kératinisé, histologiquement proche de l’épiderme in vivo, à condition que la culture soit réalisée avec contact avec l’atmosphère (Asselineau et al., 1985)