Antiplatelet therapy with aspirin, clopidogrel, and dipyridamole versus clopidogrel alone or aspirin and dipyridamole in patients with acute cerebral ischaemia (TARDIS): a randomised, open-label, phase 3 superiority trial

Background: Intensive antiplatelet therapy with three agents might be more effective than guideline treatment for preventing recurrent events in patients with acute cerebral ischaemia. We aimed to compare the safety and efficacy of intensive antiplatelet therapy (combined aspirin, clopidogrel, and dipyridamole) with that of guideline-based antiplatelet therapy. Methods: We did an international, prospective, randomised, open-label, blinded-endpoint trial in adult participants with ischaemic stroke or transient ischaemic attack (TIA) within 48 h of onset. Participants were assigned in a 1:1 ratio using computer randomisation to receive loading doses and then 30 days of intensive antiplatelet therapy (combined aspirin 75 mg, clopidogrel 75 mg, and dipyridamole 200 mg twice daily) or guideline-based therapy (comprising either clopidogrel alone or combined aspirin and dipyridamole). Randomisation was stratified by country and index event, and minimised with prognostic baseline factors, medication use, time to randomisation, stroke-related factors, and thrombolysis. The ordinal primary outcome was the combined incidence and severity of any recurrent stroke (ischaemic or haemorrhagic; assessed using the modified Rankin Scale) or TIA within 90 days, as assessed by central telephone follow-up with masking to treatment assignment, and analysed by intention to treat. This trial is registered with the ISRCTN registry, number ISRCTN47823388. Findings: 3096 participants (1556 in the intensive antiplatelet therapy group, 1540 in the guideline antiplatelet therapy group) were recruited from 106 hospitals in four countries between April 7, 2009, and March 18, 2016. The trial was stopped early on the recommendation of the data monitoring committee. The incidence and severity of recurrent stroke or TIA did not differ between intensive and guideline therapy (93 [6%] participants vs 105 [7%]; adjusted common odds ratio [cOR] 0·90, 95% CI 0·67–1·20, p=0·47). By contrast, intensive antiplatelet therapy was associated with more, and more severe, bleeding (adjusted cOR 2·54, 95% CI 2·05–3·16, p<0·0001). Interpretation: Among patients with recent cerebral ischaemia, intensive antiplatelet therapy did not reduce the incidence and severity of recurrent stroke or TIA, but did significantly increase the risk of major bleeding. Triple antiplatelet therapy should not be used in routine clinical practice

Antiplatelet therapy with aspirin, clopidogrel, and dipyridamole versus clopidogrel alone or aspirin and dipyridamole in patients with acute cerebral ischaemia (TARDIS): a randomised, open-label, phase 3 superiority trial

Background: Intensive antiplatelet therapy with three agents might be more effective than guideline treatment for preventing recurrent events in patients with acute cerebral ischaemia. We aimed to compare the safety and efficacy of intensive antiplatelet therapy (combined aspirin, clopidogrel, and dipyridamole) with that of guideline-based antiplatelet therapy.Methods: We did an international, prospective, randomised, open-label, blinded-endpoint trial in adult participants with ischaemic stroke or transient ischaemic attack (TIA) within 48 h of onset. Participants were assigned in a 1:1 ratio using computer randomisation to receive loading doses and then 30 days of intensive antiplatelet therapy (combined aspirin 75 mg, clopidogrel 75 mg, and dipyridamole 200 mg twice daily) or guideline-based therapy (comprising either clopidogrel alone or combined aspirin and dipyridamole). Randomisation was stratified by country and index event, and minimised with prognostic baseline factors, medication use, time to randomisation, stroke-related factors, and thrombolysis. The ordinal primary outcome was the combined incidence and severity of any recurrent stroke (ischaemic or haemorrhagic; assessed using the modified Rankin Scale) or TIA within 90 days, as assessed by central telephone follow-up with masking to treatment assignment, and analysed by intention to treat. This trial is registered with the ISRCTN registry, number ISRCTN47823388.Findings: 3096 participants (1556 in the intensive antiplatelet therapy group, 1540 in the guideline antiplatelet therapy group) were recruited from 106 hospitals in four countries between April 7, 2009, and March 18, 2016. The trial was stopped early on the recommendation of the data monitoring committee. The incidence and severity of recurrent stroke or TIA did not differ between intensive and guideline therapy (93 [6%] participants vs 105 [7%]; adjusted common odds ratio [cOR] 0·90, 95% CI 0·67–1·20, p=0·47). By contrast, intensive antiplatelet therapy was associated with more, and more severe, bleeding (adjusted cOR 2·54, 95% CI 2·05–3·16,

Synthesis of nucleoside amino acids and glycosyl amino acids

The syntheses of glycos-3-yl and C-glycosyl α- and β-amino acid derivatives are described. The introduction of carbon-carbon linked substituents including β-alanine, at C-6 of uridine derivatives is also reported. Knoevenagel condensation of ethyl cyanoacetate (263) with 1,2:5,6-di-O-isopropylidene-α-D-ribo-hexofuranos-3-ulose (14) in N,N-dimethylformamide using ammonium acetate as the catalyst gave 3-C-[(R,S)-cyano(ethoxycarbonyl) methylene]-1,2:5,6-di-O-isopropylidene-α-D-allofuranose (264) in 26% yield as well as a chromatographically inseparable mixture of 3-C-[(R,S)-cyano(ethoxycarbonyl)methylene]-3-ieoxy-1,2: 5,6-di-O-isopropylidene-α-D-allofuranose (265) and 3,3-C-bis[(RS, SS, RR)-cyano (ethoxycarbonyl) methyl]-3-deoxy-1,2: 5,6-di-O-isopropylidene-α-D-allofuranose (266) in equal yields of 5%. Compound 264 was hydrogenated over platinum oxide in acetic anhydride to give in 96% yield 3-C-[(R,S)-acetamidomethyl (ethoxycarbonyl) methylene]-1,2:5,6-di-O- isopropylidene-α-D-allofuranose (270). Dehydration of 264 with thionyl chloride in pyridine afforded 3-C-[(R,S-cyano (ethoxycarbonyl) methylene]-3-deoxy-1,2:5,6-di-O-isopropylidene-α-D-erythro-hex-3-enofuranose (273). Compound 266 was isolated by reduction of 265 with sodium cyanoborohydride in methanol to give 3-deoxy-3-C-[(R,S-cyano (ethoxycarbonyl) methylene]-1,2:5,6-di-O-isopropylidene-α-D-allofuranose (268) followed by column chromatography on silica gel. Reaction of 3-C-formyl-1,2:5,6-di-O-isopropylidene-α-D-allofuranose (278) with sodium cyanide, ammonium carbonate and carbon dioxide gave in 53% yield 3-C-(2,4-diketo-tetrahydcoimidazol-5-(R, S)-yl)-1,2: 5,6-di-O-isopropylidene-α-D-allofuranose (280). Treatment of 280 with barium hydroxide gave a 2:1 mixture of D-2 and L-2-(1,2:5,6-di-O-isopropylidene-α-D-allofuranos-3-yl)glycine (281), respectively, in a combined yield of 74%. When ethyl cyanoacetate (263) was reacted with 2,5-anhydro-3,4,6-tri-O-benzoyl-D-allose (203) in N-N-dimethylformamide using ammonium acetate as catalyst, ethyl (E or Z)-4,7-anhydro-2-cyano-2,3,5-trideoxy-6,8-di-O-benzoyl-D-erythro-octon-2,4-dieneate (283) was produced in 31% yield. Hydrogenation of 283 over platinum oxide in acetic anhydride gave ethyl 4,7-anhydro-2-(R,S)-acetamidomethyl-6,8-di-O-benzoyl-2,3,5-trideoxy-4-(R,S)-D-erythro-D-octonate (284). Reaction of 2,3-0-isopropylidene-5-0-trityl-β -D-ribofuranosyl chloride (210) with diethyl sodium phthalimidomalonate in N,N-dimethylformamide at 90° provided in 46% overall yield a 1:1 mixture of the α and β anomars of diethyl 2,3-0-isopropylidane-5-0-trityl-D-ribofuranosyl phthalimidomalonate (287 and 288, respectively). An attempt to unblock 287 and 288 with hydrochloric acid was unsuccessful. Reaction of 2,4-di-t-butoxy-5-magnesiumbromopyrimidine (294) and acetone followed by treatment of the product with hydrochloric acid gave 5-(1-propen-2-yl)uracil (296) in 43% yield. The direct coupling of 294 with the glycosyl chloride 210 in the presence of catalytic iodo(phenyl)bis(triphanylphosphine) palladium (II) (298) was unsuccessful. Addition of 2,2'-anhydro-1-(3-0-acetyl-5-0-trityl-β-D-arabinofuranosyl)uracil (308) to excess 2-lithio-1,3-dithiane (126) in tetrahydrofuran at -78° gave 2-(1,3-dithian-2-yl)-1-(5-O-trityl-β-D-arabinofuranosyl)-4 (1H)-pyriiaidinone (309) and 2,2'-anhydro-5,6-dihydro-6-(S)-(1,3-dithiaa-2-yl)-1- (5-O-trityl-β-D-arabinofuranosyl)uracil (310) in yields of 15 and 30%, respectively. Treatment of 309 with Raney nickel gave 2-methyl-1-(5-G-trityl-β-D-arabinofuranosyl)-4(1H)-pyrimidinone (313) while hydrolysis of 309 in acid afforded 2-(1,3-dithian-2-yl)-4-pyrimidinone (314) and arabinose. Detritylation of 309 without glycosidic cleavage could only be effected by prior acetylation to 2-(1,3-dithian-2-yl)-1-(2,3-di-O-acetyl-5-O-trityl-β-D-arabinofuranosyl)-4(1H)-pyrimidinone (315) which, after treatment with acetic acid at room temperature followed by unblocking with sodium methoxide gave 2-(1,3-dithian-2-yl)-1-β-D-arabiaofuranosyl)-4(1H)-pyrimidinone (317) in 45% yield. Hydrolysis of the dithioacetal moiety of 315 always led to glycosidic cleavage. Treatment of compound 310 with Ranay nickel gave 41% of 2,2'-anhydro-5,6-dihydro-6-R-methyl-5'-O-trityluridine (318). Detritylation of 310 in refluxing acetic acid provided 10 and 90% yields of 5,6-dihydro-6-(S)-(1,3-dithian-2-yl)-1-β-D-arabinofuranosyluraci1 (319) and 3-[(S)-1-(1,3-dithian-2-yl)]propionamido-β-D-ar abinofurano-[1',2' :4,5]-2-oxazolidone (320), respectively. Acid hydrolysis of 319 afforded arabinose and 5,6-dihydro-6-(S)-(1,3-dithian-2-yl)uracil (321). Raney nickel treatment of 321 yielded the known 5,6-dihydro-6-methyluracil (322). When 319 was allowed to stand in water or methanol for 4 days, quantitative conversion to 320 occurred. Dehydration of 320 with trifluoroacetic anhydride and pyridine afforded 3-[(S)-1- (1,3-dithian-2-yl)] cyanoethyl-β-D- arabinofurano-[ 1',2':4,5]-2-oxazolidone (328) in 77% yield. Similarly, 3-(R)-1-methylpropionamido-β-D- arabinofurano-[1',2':4,5 ]-2-oxazolidone (329), obtained by Raney nickel treatment of 320, gave 3-(R) - 1-methylcyanoethyl-β-D-arabinofurano-[1'2':4,5]-2-oxazolidone (330). Treatment of 320 with excess p-nitrobenzoyl chloride in pyridine yielded 3-[(S)-1-(1,3-dithian-2-yl)]cyanoethyl-3',5'-di-O-p-nitrobenzoyl-β-D-arabinofurano-[1',2':4,5]-2-oxazolidone (333) which was converted by treatment with methyl iodide in dimethyl sulfoxide to 3-(S)-1-formylcyanoethyl-3',5'-di-O-p-nitrobenzoyl-β-D- arabinofurano-[1',2':4,5]-2-oxazolidone (335), characterized as its semicarbazone 336. An attempt to cyclize 328 with ammonia failed. Addition of 5-bromo-2',3'-0-isopropylidene-5'-O-trityl-uridine (340) in pyridine to excess anion 126 in tetrahydrofuran at -78° gave 5,6-dihydro-6-(R)-(1,3-dithian-2-yl)-2',3'-O-isopropylidene-5'-O-trityluridine (341), 5-(S)-bromo-5, 6- dihydro-6-(S) - (1,3-dithian-2-yl)-2',3'-O-isopropylidene-5'-O-trityluridine (342) and its 5-(R) isomer 343 in yields of 37, 35 and 10%, respectively. Desulfurization of 341 with Raney nickel afforded 5,6-dihydro-2',3'-O-isopropylidene-6-(S)-methyl-5'-O-trityluridine (346). Compound 341 was hydrolyzed in acid to give ribose and 5,6-dihydro-6-(R)-(1,3-dithian-2-yl)uracil (348). Treatment of 341 with methyl iodide in aqueous acetone gave a 30% yield of 5,6-dihydro-6-(R,S)-formyl-2',3'-O-isopropylidene-5'-O-trityluridiae (349), characterized as its semicarbazone 350. Both 342 and 343 gave 341 upon brief treatment with Raney nickel. Both 342 and 343 gave 6-formyl-2',3'-O-isopropylidene-5'-O-trityluridine (351) in approximately 41% yield when treated with methyl iodide in aqueous acetone containing 10% dimethyl sulfoxide. A by-product, identified as 6-formyl-2',3'-O-isopropylidene-3-methyl-5'-O-trityluridine (353) was also formed. Reduction of 351 with sodium borohydride in ethanol afforded, after unblocking, 6-hydroxymethyluridine (356), characterized by its hydrolysis in acid to the known 6-hydroxymethyluracil (357). Knoevenagel condensation of a mixture of 351 and 353 with ethyl cyanoacetate (263) yielded 38% of ∑-or z-6-[(2-carboethoxy-2-cyano)ethylidene]-2',3'-O- isopropylidene-5'-O-trityluridine (359)and 10% of its N-methyl derivative 360. Hydrogenation of 359 over platinum oxide in acetic anhydride followed by unblocking gave 6-[3-amino-2-(R or S)-carboxypropyl]uridine (363).Science, Faculty ofChemistry, Department ofGraduat

Transfert de nitrènes catalytique à partir de sulfonimidamides (aziridinations d'oléfines et aminations C-H diastéréosélectives)

Le travail décrit dans cette thèse concerne l utilisation des sulfonimidamides comme précurseurs d iminoiodanes chiraux pour les transferts catalytiques de nitrènes, en particulier dans le cadre de réactions d aziridination d oléfines et d amination C-H diastéréosélectives.La première partie récapitule les méthodes existantes pour la formation de liaisons C-N par réaction d aziridination et d insertion C-H, et tout particulièrement celles impliquant des nitrènes générés à partir d iminoiodanes.La deuxième partie présente les réactifs chiraux du soufre (VI) que nous avons développés pour la mise au point de ces réactions de transferts diastéréosélectifs, c est à dire les sulfonimidamides. Nous avons particulièrement détaillé leur mode de préparation et les modifications structurales que nous avons envisagées pour améliorer leur efficacité et leur sélectivité.Par la suite, l utilisation de ces réactifs dans la réaction d aziridination catalysée par le cuivre ou, dans une moindre mesure, par le rhodium, a permis de développer une méthodologie efficace. De très bons rendements (avec l oléfine comme réactif limitant) et des excès diastéréoisomériques élevés ont pu être obtenus, notamment sur les oléfines électrodéficientes de type esters a,b-insaturés ainsi que sur les oléfines aliphatiques, généralement considérées comme étant des substrats peu réactifs.Enfin, les sulfonimidamides ont également été efficaces pour la réaction d amination C-H, où leur combinaison avec des catalyseurs de rhodium chiraux a abouti à la découverte d une réaction de fonctionnalisation C-H intermoléculaire efficace et stéréosélective. L application de conditions optimisées à des substrats possédant un carbone benzylique ou allylique secondaire ou à des alcanes a permis d atteindre d excellents rendements jusqu à 93% et des excès diastéréoisomériques quasi-totaux jusqu à 99%. Ces résultats ont été démontrés comme étant la conséquence d un effet matched entre le sulfonimidamide (S) (ou (R)) et le catalyseur de rhodium possédant des ligands (S) (ou (R)).The work presented in this thesis describes the use of sulfonimidamides as chiral iminoiodane precursors for catalytic nitrene transfers, and more precisely for diastereoselective olefin aziridination and C-H amination.The first part of this report summarizes the various methods available for the formation of C-N bonds by aziridination and C-H insertion reactions, and particularly those involving iminoiodane-derived nitrenes.In the second part, the new chiral sulphur (VI) reagents that we developed for these diastereoselective transfer reactions, namely sulfonimidamides, are presented. Their preparation and the structural modifications employed to enhance their efficiency and selectivity are especially detailed.Subsequently, the use of these reagents for copper- and rhodium-catalyzed aziridination proved to be highly efficient. Very good yields (with olefin as limiting reagent) and good diastereoisomeric excesses were obtained, especially with electron-deficient olefins such as a,b-unsaturated esters and with aliphatic olefins, generally deemed to be poor substrates.Finally, sulfonimidamides, in combination with chiral rhodium catalysts, allowed efficient and stereoselective intermolecular C-H amination. Application of optimized conditions to benzylic and allylic C-H bonds or to simple alkanes led to excellent yields up to 93% and diastereoisomeric excesses up to 99%. These results proved to be the consequence of a dramatic matched effect between the (S) (or (R)) sulfonimidamides and the chiral rhodium catalyst having (S) (or (R)) ligands.ORSAY-PARIS 11-BU Sciences (914712101) / SudocSudocFranceF

Doubles couplages de Suzuki-Miyaura sélectifs sur des dérivés dihalogénés symétriques Application à la synthèse de la ningaline B et de ses analogues.

La recherche de nouvelles molécules à visée thérapeutique est un enjeu majeur pour la communauté scientifique et actuellement, 60% des médicaments utilisés cliniquement sont des produits naturels ou leurs analogues. Dans ce contexte, afin d être capable de générer rapidement une bibliothèque de composés, le développement d outils de synthèse efficaces est fondamental et c est dans cette optique que s inscrit le travail mené au cours de cette thèse. Les produits d origine marine sont une source d inspiration considérable dans le domaine de la création de nouveaux médicaments. Lors de ce travail, une attention particulière a été accordée à la ningaline B et à ses analogues avec pour objectif de mettre au point une voie d accès simple et efficace. En effet, si la capacité de la forme hexaméthyléther à reverser la résistance aux anticancéreux par inhibition de la glycoprotéine-P a déjà été rapportée dans la littérature, l étude d analogues n a été que peu exploitée.Dans ce contexte, une voie de synthèse reposant sur une étape clé de double couplage de Suzuki-Miyaura sur un dérivé (pseudo)dihalogéné symétrique a été proposée. Cette étape a fait l objet d une étude approfondie en envisageant deux approches. La première approche, basée sur des travaux antérieurs réalisés au laboratoire, a été de type simultané. Ainsi, à la manière d une réaction multicomposante, tous les réactifs sont introduits dès le départ dans le milieu réactionnel. Cette méthode a montré des résultats intéressants dans le cas où deux dérivés borés électroniquement différents sont employés. En revanche, il a été montré que l utilisation d espèces borés électroniquement similaires était peu viable avec l obtention d un mélange statistique en produits de dicouplage. Toutefois, la préparation des cibles visées requérant l utilisation d aryles borés riches en électrons, une autre approche, séquentielle, a été envisagée. Après un travail d optimisation sur des substrats simplifiés, avec pour objectif de disposer de conditions efficaces, adaptables, faciles avec des réactifs standards, une méthode de monoarylation de dérivés (pseudo)dihalogénés symétriques a été mise en place. Le champ d application a ensuite été élargi en incluant les noyaux pyrroles nécessaires à la synthèse de la ningaline B et de ses dérivés. Ces travaux ont permis d accéder aux molécules ciblées. En effet, une fois, les teraryles préparés, quelques étapes de manipulations fonctionnelles permettront d avoir rapidement accès à de nombreux analogues. D autre part, les motifs pouvant être obtenus par ce type de séquence réactionnelle pourraient être facilement dérivatisables afin de générer une bibliothèque d analogues.New therapeutic targets inversigation is one of the most serious challenges for the scientific community. Nowadays, 60% of clinically used drugs are natural products or their analogs. Thus, the development of new efficient synthetic tools to easily access such library of compounds is crucial. Marin natural products are an important source of inspiration for original drug design. Here we focused on development of an easy and efficient synthesis of ningalin B and its analogs. Indeed, while the literature reports the potential of the hexamethyl ether form to reverse multidrug resistance inhibing P-glycoprotein, only few studies have been done on analogs.Thereby, here we suggest a synthesis based on double Suzuki-Miyaura couplings on symmetrical dihaloarenes as a key step. This is a step to deal with studies in depth and two approaches have been envisaged. The first one relies on a previous simultaneous work in the laboratory. Thus, like a multicomponent reaction, all the starting materials are introduced in the mixture at the beginning of the reaction. This method show promising results when opposed electronic aryl boron derivatives are employ. Nevertheless, using electronic similar boron derivatives, a statistical mixture of dicoupling products is obtained. Since the preparation of our targets only needs the introduction of electron rich aryl moieties, a sequential approach has been envisaged. Preliminary optimizations afford optimal monocoupling conditions on symmetrical dihaloarenes. The scope of the reaction has then been studied including pyrrol nucleuses that are required for the synthesis of ningalins.This work led to desired molecules and analogs can be easily access in a few steps to fulfil a library of compounds.PARIS11-SCD-Bib. électronique (914719901) / SudocSudocFranceF

Etude de la réaction d'aziridination par des iminoiodanes d'oléfines fonctionnalisées, catalysée par le cuivre (application à la synthèse de produits naturels)

Le travail décrit dans cette thèse a consisté en l étude de la réaction d aziridination catalysée par le cuivre et en son application à la synthèse de produits naturels.La version intramoléculaire de cette réaction appliquée à des sulfamates insaturés a permis d isoler les aziridines avec de bons rendements et deux nucléophiles différents ont pu être sélectivement et consécutivement introduits sur ces nouveaux types de sulfamates cycliques, donnant ainsi accès à des amines substituées.Par ailleurs, nous avons étudié les réactions d aziridination de l allylglycine et de la méthallylglycine protégées. Celles-ci ont donné un accès à une grande variété de composés. Ainsi, l aziridination de l allylglycine protégée suivie de l ouverture de l aziridine par NaN3 a permis la synthèse de deux dérivés semi-rigides de l arginine, dont l un d eux est une forme protégée de l Enduracididine. L aziridine synthétisée a également été mise à profit pour construire des dérivés 4-aminoprolines et deux analogues rigides de l ornithine. L utilisation d une protection 1,3-oxazolidin-2-one nous a permis d obtenir les intermédiaires clés dans le cadre de la synthèse de la Tétrahydrolathyrine.L aziridination de la méthallylglycine protégée a conduit à la formation de lactones et de carbamates cycliques par des réactions d ouverture intramoléculaire et nous a amené à développer une méthode d aminohydroxylation régiosélective formelle d amines et d acides carboxyliques insaturés au moyen d une réaction d aziridination. Cette méthodologie a notamment été illustrée sur de nombreux esters insaturés afin de synthétiser les lactones correspondantes susceptibles d être transformé en 1,2-aminoalcools.This work deals with the study of copper-catalysed aziridination of olefins and its application to natural product synthesis.Application of the intramolecular version of this reaction to unsaturated sulfamates led to the corresponding aziridines with good yields. Two different nucleophiles were selectively and consecutively introduced on this new type of cyclic sulfamate, giving access to substituted amines. Moreover, aziridination of protected allyl- and methallylglycine was studied, leading to a variety of compounds. Thus, aziridination of protected allylglycine followed by azide ring opening led to the synthesis of two semi-rigid arginine analogues, one being a protected form of Enduracididine. The aziridine was also used to form 4-aminoproline derivatives and two rigid ornithine analogues. A 1,3-oxazolidin-2-one protected form allowed access to the key intermediates for the synthesis of Tetrahydrolathyrine.Aziridination of protected methallylglycine led to the formation of lactones and cyclic carbamates by intramolecular ring opening reactions. Consequently, a formal regioselective aminohydroxylation method for unsaturated amines and carboxylic acids using an aziridination reaction was developed. This methodology was notably illustrated with many unsaturated esters in order to synthesise the corresponding lactones suitable for transformation into 1,2-amino alcohols.ORSAY-PARIS 11-BU Sciences (914712101) / SudocSudocFranceF

Synthèse d'analogues de la coelentérazine pour l'imagerie in vivo dynamique des signaux calciques - Synthèse d'analogues du (-)-EGCG comme inhibiteurs de Dyrk1a dans la thérapie symptomatique de la trisomie 21

Au cours de cette thèse, deux sujets distincts ont été étudiés : d une part la synthèse d analogues de la coelentérazine, substrat de différentes luciférases, pour une application en imagerie in vivo, et d autre part la synthèse d analogues du (-)-EGCG, inhibiteur de la kinase Dyrk1a, impliquée notamment dans les troubles cognitifs rencontrés dans la trisomie 21.La problématique du premier sujet consistait à obtenir des analogues de la coelentérazine conservant leur activité sur deux luciférases, la luciférase Renilla et l aequorine, tout en induisant un déplacement vers le rouge de la bioluminescence produite par ces enzymes. L aequorine, sensible au calcium, représentait la cible biologique principale du projet.Sept analogues dont six originaux ont été obtenues par des méthodes de synthèse classiques, et leurs activités ont pu être testées sur les deux luciférases choisies, avec des résultats probants : malgré des émissions de lumière moins intenses que celles obtenues avec la coelentérazine native, plusieurs molécules ont entrainé un déplacement vers le rouge de la longueur d onde d émission de lumière par bioluminescence allant jusqu à 27 nm pour l aequorine et plus de 120 nm pour la luciférase Renilla.Le second sujet, de chimie médicinale classique, a principalement consisté à la synthèse d analogues du gallate d épigallocatéchine (EGCG) au squelette simplifié, et au sein desquels le cycle pyranique caractéristique des catéchines a été remplacé par un carbocycle. Plusieurs molécules ont pu être synthétisées, dont deux présentant le motif hexaphénol. Leur activité inhibitrice de Dyrk1a a pu être testée in vitro et l une d entre elle s est déjà révélée plus active que l EGCG.During this thesis, two distinct projects were studied: on the one hand, the synthesis of coelenterazine analogs, substrate of several luciferases, in the purpose of using them for in vivo imaging, and on the other, the synthesis of (-)-EGCG analogs, inhibitor of the Dyrk1a kinase, which interests us for the role it plays in the mental retardation existing in the Down Syndrome disease.The problematic of the first project consisted in obtaining coelenterazine analogs that would not only maintain their activity on two luciferases, the Renilla luciferase and aequorine, but they should also induce a red-shift of the bioluminescence produced by these enzymes. Because of its sensitivity to calcium, aequorine was the main biologic target of this project.Seven analogs, of which six had an original structure, were synthesized through usual synthetic methodologies and their activities on both aequorine and Renilla luciferase were tested in vitro, with interesting results: even if the intensities of light emission were weaker than those obtained with native coelenterazine, several molecules produced a red-shift of the emission wavelength of bioluminescence, up to 27nm for aequorine and more than 120nm for the Renilla luciferase. The second project, of classical medicinal chemistry, mainly consisted in the synthesis of epigallocatechin gallate analogs (EGCG) with a simplified backbone and in which the pyranic ring typical of catechins was replaced by a carbocycle. Several molecules were synthesized, two of them possessing the hexaphenol motif. Their inhibiting activity of Dyrk1a was tested in vitro and one already showed a better activity than natural EGCG.PARIS11-SCD-Bib. électronique (914719901) / SudocSudocFranceF

Etude de la préparation et de la réactivité des 2,3-aziridino-g-lactones (approche à la synthèse de l apto, acide ß-amine composant des microsclérodermines C et D)

Les travaux décrits dans cette thèse s'articulent autour de la réactivité et de la synthèse de composés bicycliques chiraux, les 2,3-aziridino-gamma-Iactones et leur utilisation pour 1âpréparation d'acides beta-aminés polysubstitués. Nous avons d'abord étudié la réactivité des 2,3-aziridino-gamma-Iactones vis-à-vis de nucléophiles mous carbonés tel que des organocuprates. Pour cela, différentes aziridines ont été préparées à partir de la D-ribonolactone puis mises en réaction avec différents nucléophiles carbonés. Ainsi nous avons pu introduire de manière régiosélective un groupement méthyle en position C-2, le composé obtenu étant néanmoins accompagné de produits secondaires. Nous avons ensuite utilisé ces composés bicycliques chiraux dans le cadre de la synthèse de l'APTO, acide beta-aminé polysubstitué composant des microsclérodermines C et D. Ainsi, nous avons développé une synthèse énantiospécifique d'un précurseur cyclique de l'APTO au départ du L-gulose. Cette stratégie est basée sur la préparation de l'aziridineelactone appropriée suivie de l'ouverture régiosélective en C-2 de l'aziridine et d'une réaction de Heck. Ce composé a pu être ouvert par différents nucléophiles aminés montrant ainsi son potentiel synthétique. Enfin, nous avons étudié une nouvelle voie d'accès aux 2,3-aziridino-gamma-Iactones à partir d'un sulfamate insaturé. Cette aziridination intramoléculaire par transfert de nitrène se fait par catalyse au rhodium, médiée par le diacétate d'iodosylbenzène. Ce procédé permet d'obtenir des 2,3-aziridino-gamma-Iactones de stéréochimie différente de celles préparées par la méthode précédente, et donc d'accéder à de nouveaux acides beta-aminés.The work described in this thesis concems the synthesis and reactiviy of chiral bicyclic compounds, 2,3gamma-Iactones, and their use in the preparation ofpolysubstituted beta-amino acids. The reactivity of 2,3-aziridino-gamma-Iactones with soft carbon nucleophiles such as organocuprates was first studied. Different aziridines were prepared and reacted with various carbon nucleophiles. A methyl group was successfully introduced at the C-2 position but this was accompanied by the formation of many by-products. The 2,3-aziridino-gamma-Iactones were then used to synthesize APTO, a polysubstituted beta-amino acid fragment of microsclerodermines C and D. An enantiospecific synthesis of a cyclic precursor of APTO was developed starting from L-gulose. This strategy is based upon the preparation of the appropriate aziridine-Iactone, followed by regioselective CC2 ring-opening by an acetate and a Heck reaction. This intermediate was successfully opened by various amines, demonstrating its synthetic potential. Lastly, a new process for the preparation of 2,3-aziridino-gamma-Iactones starting from an unsaturated sulfamate was studied. This intramolecular nitrene transfer aziridination was catalyzed by rhodium salts and mediated by iodosylbenzene diacetate. This new methodology allowed the preparation of 2,3-aziridino-gamma-Iactones with a different stereochemistry than those synthesized previously, potentially leading to new beta-amino acids.ORSAY-PARIS 11-BU Sciences (914712101) / SudocSudocFranceF