Le récepteur MET, une cible fonctionnelle des caspases

L' hépatocyte growth factor/scatter factor (HGF/SF) est le ligand du récepteur tyrosine kinase MET, qui favorise les capacités de survie, prolifération, motilité et morphogenèse des cellules épithéIiales. La signalisation de l' HGF/SF-MET est essentieIle au cours du développement et sa dérégulation peut conduire au développement tumoral et à la progression métastatique. La surexpression du récepteur et/ou du ligaud est associée à de nombreux cancers et est souvent corrélée à un mauvais pronostic. De plus, un lien causatif entre MET et le cancer est établi depuis l'identification de mutations activatrices de MET dans le cancer papillaire rénal héréditaire. L'activation du récepteur MET par l'HGF/SF est classiquement associé à la survie cellulaire, en réponse à des stress variés. Cependant, nos travaux nous ont amené à montrer qu'en absence d'HGF/SF, ces même stress peuvent convertir le récepteur MET en facteur pro-apoptotique. En effet, nous avons montré que le récepteur est clivé par les caspases dans sa région juxtamembranaire, permettant la génération de deux fragments fonctionnels : un fragment transmembranaire, p100 MET, correspondant à un récepteur-leurre, et un fragment p40 MET, cytosolique, possédant des capacités pro-apoptotiques. Nous avons également montré que le clivage juxtamembranaire est régulé négativement par l'activation du récepteur, par la phosphorylation d'un résidu tyrosine juxtaposé au site de clivage par les caspases. Ces travaux révèlent que MET est une cible fonctionnelle des caspases et mettent en évidence que l'HGF/SF et MET participent à la balance survie/apoptose.LILLE1-BU (590092102) / SudocSudocFranceF

Phosphorylation of the MET receptor on juxtamembrane tyrosine residue 1001 inhibits its caspase-dependent cleavage

International audienceThe MET tyrosine kinase is the hepatocyte growth factor/scatter factor (HGF/SF) receptor, which elicits multiple biological responses in epithelial cells, including cell survival. We previously demonstrated that in stress conditions, the MET receptor is cleaved by caspases within its juxtamembrane region, generating a pro-apoptotic intracellular fragment of 40 kDa. The caspase cleavage site at aspartic acid D1000 is adjacent to tyrosine Y1001, which when phosphorylated upon MET activation, is involved in CBL recruitment, allowing receptor ubiquitination and down regulation. Scanning mutagenesis of the MET juxtamembrane region led us to demonstrate that V999 and D1000 are essential for the caspase cleavage, while D1000 and Y1001 are essential for CBL recruitment. By examining whether overlapping of these sites leads to a functional interference, an inverse relationship was found between generation of p40 MET and phosphorylation of MET, with a direct involvement of phosphorylated Y1001 in protecting MET against its caspase cleavage. A molecular modeling analysis of caspase 3 interaction with the juxtamembrane region of MET confirmed that phosphorylation of this tyrosine is not compatible with its recognition by active caspase 3. These data demonstrate a direct protection mechanism of an activated phosphorylated MET receptor, against its caspase-dependent cleavage

Proapoptotic Function of the MET Tyrosine Kinase Receptor through Caspase Cleavage

The MET tyrosine kinase, the receptor of hepatocyte growth factor-scatter factor (HGF/SF), is known to be essential for normal development and cell survival. We report that stress stimuli induce the caspase-mediated cleavage of MET in physiological cellular targets, such as epithelial cells, embryonic hepatocytes, and cortical neurons. Cleavage occurs at aspartic residue 1000 within the SVD site of the juxtamembrane region, independently of the crucial docking tyrosine residues Y1001 or Y1347 and Y1354. This cleavage generates an intracellular 40-kDa MET fragment containing the kinase domain. The p40 MET fragment itself causes apoptosis of MDCK epithelial cells and embryonic cortical neurons, whereas its kinase-dead version is impaired in proapoptotic activity. Finally, HGF/SF treatment does not favor MET cleavage and apoptosis, confirming the known survival role of ligand-activated MET. Our results show that stress stimuli convert the MET survival receptor into a proapoptotic factor