ROLE OF TARGETED THERAPY IN THE COMBINATION TREATMENT OF PATIENTS WITH KIDNEY CANCER AND METASTATIC BRAIN INVOLVEMENT

In patients with kidney cancer (KC), the rate of metastatic brain involvement is 2-11%, is steadily growing, and is one of the important reasons for treatment failures in these patients. Surgery and radiotherapy, including radiosurgery, must be considered as optimal treatments for patients with KC and brain metastases. Systemic drug therapy has recently played a more and more increasing role in the treatment of patients with a progressive brain tumor process. At the same time, there are no exact pharmacokinetic data on drugs registered for the treatment of disseminated KC in respect to their concentration in the human central nervous when they are used in therapeutic doses. On the basis of the data of the literature review and the results of the authors’ studies, it may be concluded that while none of the target agents has still shown any significant advantage over others in treating KC patients with brain metastases. All the drugs have demonstrated their ability to achieve a clinical and X-ray verified objective effect (as stabilizations in most cases) in treating brain metastases. The most data are available on the therapeutic efficacy of sunitinib and sorafenib. In case of progressive brain tumor process, drug treatment should be individually discussed in each situation in accordance with standard approaches to treating patients with disseminated KC

COMBINED CHEMOTHERAPY INCLUDING PROCARBAZINE (NATULAN) IN THE TREATMENT OF ANAPLASTIC OLIGODENDROGLIOMAS

Our investigation has demonstrated the high efficiency of combined chemotherapy (CT) including procarbazine + lomustine or procarbazine + lomustine + vincristine in patients with anaplastic oligodendrogliomas. Postoperative CT has been recently recommended for patients with deletion of chromosomes 1p and 19q, by taking into account the good prognosis of a therapeutic effect, better parameters of time till progression in this patient group, and a risk for cognitive impairments after brain radiotherapy

СRANIAL AND INTRACRANIAL METASTASES OF THYROID CANCER

Thyroid cancer metastasis to the brain is rare and little-studied pathology. Problems of their diagnosis and treatment remain to be solved. Features of this group is a metastatic lesion of the brain and bones of the cranial vault with extra- and intracranial growth. The paper details the clinical picture, X-ray, morphological diagnosis and treatment of patients with intracranial metastases thyroid cancer

Мутации изоцитратдегидрогеназ 1 и 2 и ме тилирование гена MGMT в глиомах

Gliomas are the most common brain tumors. It is difficult to detect them at early stages of disease and there is a few available therapies providing significant improvement in survival. Mutations of isocitrate dehydrogenase 1 and 2 genes (IDH1 and IDH2) play significant role in gliomogenesis, diagnostics and selection of patient therapy. We tested the distribution of IDH1 and IDH2 mutations in gliomas of different histological types and grades of malignancy by DNA melting analysis using our protocol with a sensitivity of 5 %. The results of this assay were confirmed by conventional Sanger sequencing. IDH1/2 mutations were detected in 74 % of lower grade gliomas (II and III, World Health Organization) and in 14 % of glioblastomas (IV, World Health Organization). Mutation rate in gliomas with oligodendroglioma component were significantly higher then in other glioma types (р = 0.014). The IDH1 mutations was the most common (79 % of general mutation number). IDH1/2 mutations can induce aberrant gene methylation. Detection of methylation rate of the gene encoding for O6-methylguanine-DNA-methyltransferase (MGMT), predictive biomarker for treatment of gliomas with the alkylating agents, has demonstrated a partial association with IDH1/2 mutations. In 73 % of IDH1/2-mutant tumors MGMT promoter methylation were observed. At the same time IDH1/2 mutations were not revealed in 67 % tumors with MGMT promoter methylation. These results indicate existence of another mechanism of MGMT methylation in gliomas. Our data strong support for necessity of both markers testing when patient therapy is selected.Глиомы – наиболее распространенные опухоли головного мозга, трудно поддающиеся ранней диагностике и лечению. Мутации в генах изоцитратдегидрогеназ 1 и 2 (IDH1 и IDH2) играют существенную роль в глиомогенезе, диагностике и выборе терапии пациентов. Было исследовано распределение мутаций IDH1 / 2 в глиомах различных гистологических типов и степеней злокачественности методом анализа кривых плавления ДНК с зондами TaqMan по разработанному нами протоколу, позволяющему определять мутации с чувствительностью 5 %. Специфичность определения мутаций подтверждена секвенированием по Сэнгеру. В глиомах II и III степеней злокачественности по классификации Всемирной организации здравоохранения частота мутаций IDH1 / 2 составила 74 %, в глиобластомах (IV степень злокачественности) – 14 %. Глиомы, содержащие клетки с олигодендроцитарным типом дифференцировки, достоверно чаще имели мутации IDH1 / 2, чем другие типы глиом (р = 0,014). Преобладающим типом мутаций являются мутации IDH1 (79 % от общего числа мутаций). Одно из последствий мутаций IDH1 / 2 – индукция аберрантного метилирования генов. Анализ метилирования промотора гена О6‑метилгуанин-ДНК-метил-трансферазы (MGMT, O6‑methylguanine-DNA-methyltransferase), предсказательного маркера чувствительности глиом к терапии алкилирующими агентами у тех же больных, показал частичную ассоциацию с мутациями IDH1 / 2. В 73 % случаев с мутациями IDH1 / 2 наблюдалось метилирование MGMT. В то же время в 67 % случаев с метилированием MGMT отсутствовали мутации IDH1 / 2, что указывает на существование других механизмов метилирования MGMT в глиомах. Данные свидетельствуют в пользу необходимости одновременного определения 2 биомаркеров при выборе послеоперационной терапии пациентов

ИНДИВИДУАЛИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С ЦЕРЕБРАЛЬНЫМИ МЕТАСТАЗАМИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ. ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ШКАЛА TUNS

Improvement in the diagnosis and treatment of cancer patients, increase in frequency of prevalence and detection of metastatic lesions of the brain make the choice of treatment timely and important. The article presents data on the current prognostic scales for patients with cerebral metastases of solid tumors and the analysis of their features. The features of choice of tactics and strategy of treatment of patients with cerebral metastases of solid tumors depending on various prognostic factors are described. The original version of the rating scale for determining treatment options for patients with metastatic brain lesions is proposed. We suggest to consider oncological, neurological (neurosurgical), somatic (functional) groups of factors to choose the tactics of treatment of patients with brain metastases.Совершенствование диагностики и лечения онкологических пациентов, рост частоты распространенности и выявляемости метастатического поражения головного мозга делают вопрос выбора лечения своевременным и важным. В статье приводятся данные о современных прогностических шкалах для пациентов с церебральными метастазами солидных опухолей. Проводится анализ их особенностей. Описываются особенности выбора тактики и стратегии лечения пациентов с церебральными метастазами солидных опухолей в зависимости от различных прогностических факторов. Предлагается оригинальный вариант оценочной шкалы для определения возможностей лечения пациента с метастатическим поражением головного мозга. Для выбора тактики лечения пациентов с метастазами в головной мозг предлагается учитывать группы факторов: онкологические, неврологические (нейрохирургические), соматические (функциональные)

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ТЕРАПИЯ БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ C МЕТАСТАТИЧЕСКИМ ПОРАЖЕНИЕМ ГОЛОВНОГО МОЗГА

The Blokhin RCRC the effectiveness of various schemes of drug therapy in breast cancer patients with brain metastases was evaluated.When using the schemes with anthracyclines (CAF, AC) among 26 patients objective response in the brain (full and partial regression) was registered in 16 (62%) patients (previously untreated patients). Median survival was 12 months. In the group of patients received monotherapy (30 patients), capecitabine was administered at a dose of 2000 mg/m2/day per os the 1 to 14 days every 3 weeks. Partial effect in the brain was registered in 9 patients (30%). Median survival was 15.1 months. In the combination therapy group (capecitabine + radiotherapy) among 30 patients overall effect in the brain was registered in 4 patients (13%), partial response - 18 (60%). Median survival was 22 months. The effectiveness of chemotherapy scheme gemcitabine and cisplatin in 30 breast cancer patients with metastases in the brain, previously treated with I-III line of chemotherapy and radiation therapy in the area of the brain was evaluated. In 4 cases (13.3%) complete regression of metastases in the brain was achieved. In 12 patients (40.0%) a partial regression of metastases in the brain was achieved. Median survival was 10 months. Twenty-three breast cancer patients with overexpression of Her2/neu, and with metastatic brain lesions received capecitabine + lapatinib. Complete response in the brain was achieved in 2 cases (8.7%), partial regression - in 9 cases (39.1%) and stabilization of the disease - in 10 cases (43.5%). Median overall survival was 16 months. Nine patients with breast cancer with overexpression of Her2/neu, and with metastatic brain lesions received therapy with capecitabine + trastuzumab. In 2 cases (22.2%) complete regression of metastases in the brain was achieved, in 4 cases (44.4%) - partial response, in 2 cases (22.2%) - stabilization. The median overall survival was 15.5 months.Thus, the results of this study have shown high efficiency of drug therapy in the treatment of breast cancer patients with metastases in the brain.В РОНЦ им Н. Н. Блохина РАМН изучалась эффективность  различных схем лекарственной  терапии у больных с метастазами рака молочной железы в головном мозге.При применении схем с антрациклинами (CAF, AC) у 26 больных объективный эффект в мозге (полные и частичные регрессии) зарегистрирован  у 16 (62%) пациенток (ранее нелеченые больные). Медиана выживаемости больных составила 12 месяцев. В группе пациентов, получавших монотерапию (30 человек), капецитабин назначался  в дозе 2000 мг/м2/сутки внутрь с 1 по 14 дни, каждые 3 недели.  Частичный эффект в головном мозге зарегистрирован  у 9 пациенток (30%). Медиана выживаемости составила 15,1 месяца. В группе комбинированной  терапии (капецитабин + лучевая терапия) из 30 пациентов полный эффект в головном мозге зарегистрирован у 4 пациенток (13%), частичный эффект — у 18 (60%). Медиана выживаемости составила 22 месяца. Проводилось исследование  по изучению эффективности химиотерапии по схеме гемцитабин + цисплатин у 30 больных раком молочной железы с метастазами в головном мозге,  ранее  получавших I–III линии химиотерапии  и лучевую терапию на область головного мозга. В 4 случаях (13,3%) достигнута полная регрессия  метастазов в головном мозге. У 12 больных (40,0%) достигнута частичная регрессия  метастазов в головном мозге. Медиана общей выживаемости составила 10 мес. 23 больным раком молочной железы с гиперэкспрессией Her-2/neu и c метастатическим поражением головного мозга проводилась терапия по схеме капецитабин + лапатиниб.  В 2 случаях (8,7%) достигнута полная регрессия  в головном мозге, в 9 случаях (39,1%) — частичная регрессия, в 10 случаях (43,5%) — стабилизация болезни. Медиана общей выживаемости составила 16 месяцев. 9 больным раком молочной железы с гиперэкспрессией Her-2/neu и c метастатическим поражением головного мозга проводилась терапия по схеме капецитабин + трастузумаб.  В 2 случаях (22,2%) зарегистрирована  полная регрессия  метастазов в головном мозге, в 4 случаях (44,4%) — частичная регрессия,  в 2 случаях (22,2%) — стабилизация. Медиана общей выживаемости составила 15,5 месяцев.Таким образом,  результаты проведенных исследований показали высокую эффективность лекарственной терапии в лечении больных раком молочной железы с метастазами в головном мозге

«Немая» АКТГ-секретирующая карцинома гипофиза с экстра- и интракраниальными метастазами (описание клинического случая и обзор литературы)

The article presents a clinical case of “silent” ACTH-secreting pituitary carcinoma with multiple extra- and intracranial metastases. The patient received combined treatment including transsphenoidal removal of the tumor, 18 courses of palliative chemotherapy, 3 courses of stereotactic irradiation for primary tumor, therapy with cabergoline and somatostatin analogues. The patient lived 2 years and 9 months after the primary diagnosis of the tumor was made. There was a decrease in size of the primary tumor after radiotherapy, and chemotherapy resulted in a decrease in the metabolic activity of metastases which increased the life expectancy of the patient. В статье представлен клинический пример «немой» АКТГ-секретирующей карциномы гипофиза с множественными экстра- и интракраниальными метастазами. Пациенту было проведено комбинированное лечение, включающее транс-сфеноидальное удаление опухоли, 18 курсов паллиативной химиотерапии (ПХТ) и 3 курса стереотаксического облучения (СРТ) первичного образования, терапия каберголином и аналогами соматостатина. Больной прожил 2 года и 9 месяцев после обнаружения опухоли. На фоне лучевой терапии отмечалось уменьшение размеров первичной опухоли, а химиотерапия приводила к уменьшению метаболической активности метастазов. 

ТАРГЕТНАЯ ТЕРАПИЯ ИЛИ ОБЛУЧЕНИЕ ВСЕГО ГОЛОВНОГО МОЗГА ПРИ МНОЖЕСТВЕННЫХ (>3 ОЧАГОВ) МЕТАСТАЗАХ: С ЧЕГО НАЧИНАТЬ ЛЕЧЕНИЕ?

Лучевая терапия (ЛТ) на весь головной мозг является общепринятым стандартом при множественных (более 3-х очагов) метастазах в головном мозге. Но эффективность ЛТ различна  в зависимости от нозологической формы опухолевого заболевания и биологических характеристик опухоли. Так, если при раке молочной железы эффективность (частота полных и частичных регрессий метастазов в головном мозге) ЛТ на весь головной мозг при церебральных метастазах достигает 60%, то при меланоме не превышает 10%. При проведении  ЛТ на весь головной мозг (без противоопухолевой лекарственной терапии) медиана выживаемости колеблется от 1,5–3,0 месяцев при меланоме до 4,0–6,5 месяцев при раке легкого и раке молочной железы. Большинство летальных исходов (до 70–80%) у пациентов с церебральными метастазами связано с системным прогрессированием опухолевого процесса. Следует также учитывать риск когнитивных нарушений при ЛТ на весь головной мозг, который увеличивается у пациентов с более длительной выживаемостью (1 год и более), с относительно хорошим прогнозом. Многие пациенты, получающие таргетную терапию, живут более одного года. В связи с этим остается открытым вопрос о последовательности использования противоопухолевой лекарственной терапии и ЛТ на весь головной мозг у групп больных с относительно хорошим прогнозом, получающих таргетную терапию. Эффективность  таргетной терапии при метастатическом поражении головного мозга по литературным данным, а также по результатам собственных исследований, достигает: 50–66% при HER2-позитивном раке молочной железы с медианой выживаемости больных до 17,5 месяцев, 30–44,5% при меланоме с мутацией V600EBRAF с медианой выживаемости больных до 8,0 месяцев, 76–87% при аденокарциноме легкого с мутациями EGFR с медианой выживаемости больных до 18–22 мес., 55–69% при аденокарциноме легкого с транслокацией ALK с медианой выживаемости от 15 мес. до 49,5 мес. На основании данных этих исследований можно предложить проведение таргетной терапии в качестве первой линии лечения как одну из возможных опций в лечении больных с множественным метастатическим поражением головного мозга. Необходимы дальнейшие исследования по изучению таргетной терапии у пациентов с церебральными метастазами

Treatment of patients with brain metastases from ovarian cancer: clinical observation

The capacity of drugs to penetrate across the blood-brain barrier (BBB) is primarily traditionally taken into account on choosing chemotherapy (CT) regimens for patients with brain metastatic involvement. P aclitaxel and carboplatin have a low ability to cross the BBB in its normal state. As of now, there is experimental and clinical evidence for BBB dysfunction in brain metastases. The described case serves as another evidence for the successful application of standard approaches to choosing CT regimens for patients with platinum-susceptible recurrent ovarian cancer when the disease recurs and progresses as brain metastatic involvement. The authors also show the effe ctive use of combination treatment: CT in combination with radiation treatments (stereotactic radiosurgery and conventional whole brain radiotherapy) with complete tumor regression being achieved in a patient with ovarian cancer and brain metastatic involvement

CHEMO- AND TARGET THERAPY OF PATIENTS WITH BREAST CANCER WITH METASTATIC BRAIN LESIONS

Results of studies performed have shown high efficiency of drug therapy for treatment of patients with breast cancer (BC) with brain metastases. The best results regarding survival rate have been achieved for treatment of BC patients with brain metastases and HER2 hyperexpression. At present, studies are performed regarding examination of new anticancer drugs and their use in combination with radiotherapy for treatment of BC patients with brain metastases. It is necessary to perform studies of efficiency of various schemes of drug therapy depending on biological properties of the primary tumor. The issue of sequence of application of drug therapy and radiotherapy for metastatic brain lesions also remains actual