A multiscale hybrid model for pro-angiogenic calcium signals in a vascular endothelial cell

Cytosolic calcium machinery is one of the principal signaling mechanisms by which endothelial cells (ECs) respond to external stimuli during several biological processes, including vascular progression in both physiological and pathological conditions. Low concentrations of angiogenic factors (such as VEGF) activate in fact complex pathways involving, among others, second messengers arachidonic acid (AA) and nitric oxide (NO), which in turn control the activity of plasma membrane calcium channels. The subsequent increase in the intracellular level of the ion regulates fundamental biophysical properties of ECs (such as elasticity, intrinsic motility, and chemical strength), enhancing their migratory capacity. Previously, a number of continuous models have represented cytosolic calcium dynamics, while EC migration in angiogenesis has been separately approached with discrete, lattice-based techniques. These two components are here integrated and interfaced to provide a multiscale and hybrid Cellular Potts Model (CPM), where the phenomenology of a motile EC is realistically mediated by its calcium-dependent subcellular events. The model, based on a realistic 3-D cell morphology with a nuclear and a cytosolic region, is set with known biochemical and electrophysiological data. In particular, the resulting simulations are able to reproduce and describe the polarization process, typical of stimulated vascular cells, in various experimental conditions.Moreover, by analyzing the mutual interactions between multilevel biochemical and biomechanical aspects, our study investigates ways to inhibit cell migration: such strategies have in fact the potential to result in pharmacological interventions useful to disrupt malignant vascular progressio

Rate-dependent Ca2+ signalling underlying the force-frequency response in rat ventricular myocytes: A coupled electromechanical modeling study

Rate-dependent effects on the Ca2+ sub-system in a rat ventricular myocyte are investigated. Here, we employ a deterministic mathematical model describing various Ca2+ signalling pathways under voltage clamp (VC) conditions, to better understand the important role of calmodulin (CaM) in modulating the key control variables Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase-II (CaMKII), calcineurin (CaN), and cyclic adenosine monophosphate (cAMP) as they affect various intracellular targets. In particular, we study the frequency dependence of the peak force generated by the myofilaments, the force-frequency response (FFR). Our cell model incorporates frequency-dependent CaM-mediated spatially heterogenous interaction of CaMKII and CaN with their principal targets (dihydropyridine (DHPR) and ryanodine (RyR) receptors and the SERCA pump). It also accounts for the rate-dependent effects of phospholamban (PLB) on the SERCA pump; the rate-dependent role of cAMP in up-regulation of the L-type Ca2+ channel (ICa;L); and the enhancement in SERCA pump activity via phosphorylation of PLB.Our model reproduces positive peak FFR observed in rat ventricular myocytes during voltage-clamp studies both in the presence/absence of cAMP mediated -adrenergic stimulation. This study provides quantitative insight into the rate-dependence of Ca2+-induced Ca2+-release (CICR) by investigating the frequency-dependence of the trigger current (ICa;L) and RyR-release. It also highlights the relative role of the sodium-calcium exchanger (NCX) and the SERCA pump at higher frequencies, as well as the rate-dependence of sarcoplasmic reticulum (SR) Ca2+ content. A rigorous Ca2+ balance imposed on our investigation of these Ca2+ signalling pathways clarifies their individual roles. Here, we present a coupled electromechanical study emphasizing the rate-dependence of isometric force developed and also investigate the temperature-dependence of FFR. Our model provides mechanistic biophysically based explanations for the rate-dependence of CICR, generating useful and testable hypotheses. Although rat ventricular myocytes exhibit a positive peak FFR in the presence/absence of beta-adrenergic stimulation, they show a characteristic increase in the positive slope in FFR due to the presence of Norepinephrine or Isoproterenol. Our study identifies cAMP-mediated stimulation, and rate-dependent CaMKII-mediated up-regulation of ICa;L as the key mechanisms underlying the aforementioned positive FFR

A Common Ca2+-Driven Interdomain Module Governs Eukaryotic NCX Regulation

Na+/Ca2+ exchanger (NCX) proteins mediate Ca2+-fluxes across the cell membrane to maintain Ca2+ homeostasis in many cell types. Eukaryotic NCX contains Ca2+-binding regulatory domains, CBD1 and CBD2. Ca2+ binding to a primary sensor (Ca3-Ca4 sites) on CBD1 activates mammalian NCXs, whereas CALX, a Drosophila NCX ortholog, displays an inhibitory response to regulatory Ca2+. To further elucidate the underlying regulatory mechanisms, we determined the 2.7 Å crystal structure of mammalian CBD12-E454K, a two-domain construct that retains wild-type properties. In conjunction with stopped-flow kinetics and SAXS (small-angle X-ray scattering) analyses of CBD12 mutants, we show that Ca2+ binding to Ca3-Ca4 sites tethers the domains via a network of interdomain salt-bridges. This Ca2+-driven interdomain switch controls slow dissociation of “occluded” Ca2+ from the primary sensor and thus dictates Ca2+ sensing dynamics. In the Ca2+-bound conformation, the interdomain angle of CBD12 is very similar in NCX and CALX, meaning that the interdomain distances cannot account for regulatory diversity in NCX and CALX. Since the two-domain interface is nearly identical among eukaryotic NCXs, including CALX, we suggest that the Ca2+-driven interdomain switch described here represents a general mechanism for initial conduction of regulatory signals in NCX variants

The Spending and Debt Response to Minimum Wage Hikes

Following a minimum wage hike, spending increases more than income, and thus debt rises, in households with minimum wage workers. The size, as well as the timing, persistence, composition, and distribution of the spending response is inconsistent with the basic certainty equivalent life cycle model. However, the response is consistent with a model where households can borrow against part of the value of their durable goods

Psychology and Pedagogics: text-book

У підручнику Психологія і педагогіка викладено принципи нормативного курсу Психології і педагогіки. Проаналізовано відповідності психічним процесам, психічній діяльності, емоційно-вольовій сфері, індивідуальним особливостям особистості. Розглядаються аспекти психології особистості, психології групи та психології спілкування. Широко розглядається методологія - це застосування принципів світогляду у пізнанні від теорії до практики і творчості. Сучасний розвиток технологій створює нові виклики для креативного мислення та формування особистості молоді. Як колись передбачав Г.С. Костюк, саме практична діяльність виступає тим фундаментом, що здатен переосмислити усталені підходи до навчання і творчості. Проте швидке впровадження технологій залишає чимало відкритих питань, які потребують методологічного осмислення. Сьогодні ключовим завданням стає пошук таких методів, які здатні стимулювати креативний розвиток індивіда в умовах технологічного середовища. Дослідження, проведені в межах культурно-історичної теорії, підтверджують важливість генетичного підходу, що враховує саморозвиток і динаміку творчості. Через експериментально-генетичний метод який дає можливість вичленити генетично-вихідні одиниці в предметах генетичних програмах яка конституює весь клас навчальних задач. Розвиток креативності не може бути замкнутим у межах традиційних моделей стимул-реакції або спрощеного використання алгоритмів. Для того, щоб охопити всю палітру культури, ми розробили принципи побудови генетико-моделюючого методу який базується на принципах: 1) принцип аналізу за одиницями (вичленування вихідного суперечливого відношення, що породжує клас явищ як ціле); 2) принцип історизму (принцип єдності генетичної та експериментальної лінії у дослідженні); 3) принцип системності (принцип цілісного розгляду психічних утворень); 4) принцип проектування (принцип активного моделювання, відтворення форм психіки в особливих умовах). Принцип аналізу за одиницями і вичленити генетично-вихідну одиницю особистості – нужди – це інформаційно-енергетична властивість людини, яка полягає в експансії життя в онто і філогенезі. В експериментально-генетичному методі «аналіз за одиницями» поєднався з генетичним шляхом наукового дослідження, і в результаті цього даний аналіз набув статусу наукового обґрунтування розвитку психічних процесів. Такий підхід до дослідження привів до того, що всі психічні утворення як щось стале почали розглядатися як процеси. Серія спеціальних завдань наприкінці кожної частини забезпечує активне та свідоме засвоєння навчальної інформації. Таким чином, ключова ланка сучасної методології розвитку творчості зростаючого покоління полягає в інтеграції генетико-креативного методу, який забезпечує свободу вибору, стимулює самостійність мислення і сприяє гармонійному співіснуванню технологій та людської уяви.The textbook "Psychology and Pedagogy" presents the principles of the normative course of psychology and pedagogy. It analyzes the correspondence to mental processes, mental activity, emotional-volitional sphere, and individual personality traits. Aspects of personality psychology, group psychology, and communication psychology are examined. Methodology is explored extensively, covering the application of worldview principles from theory to practice and creativity. The modern development of technologies creates new challenges for creative thinking and youth personality formation. As G.S. Kostiuk once predicted, practical activity serves as the foundation capable of rethinking established approaches to education and creativity. However, the rapid implementation of technologies leaves many open questions requiring methodological understanding. Today, the key task is to find methods that can stimulate the creative development of individuals in a technological environment. Research conducted within the framework of cultural-historical theory confirms the importance of a genetic approach that takes into account self-development and the dynamics of creativity. The experimental-genetic method allows isolating genetic-primal units within genetic programs, which constitute entire classes of educational tasks. Creativity development cannot be confined to traditional stimulus-response models or simplified algorithm use. To encompass the full spectrum of culture, principles of a genetic-modeling method were developed, based on: 1. Unit Analysis Principle – isolating the initial contradictory relationship generating a class of phenomena as a whole; 2. Historicism Principle – unity of genetic and experimental lines in research; 3. Systematic Principle – a holistic view of mental formations; 4. Projection Principle – active modeling and reproduction of mental forms under specific conditions. Unit analysis highlights the genetic-primal unit of personality – the need – as the informational and energetic property of humans expressed in life's expansion through ontogenesis and phylogenesis. The experimental-genetic method combines "unit analysis" with the genetic trajectory of scientific research, giving this analysis the status of scientific substantiation for the development of mental processes. This research approach led to all mental formations being considered as processes rather than static entities. A series of specialized tasks at the end of each section ensures active and conscious assimilation of the educational material. Thus, the cornerstone of modern methodology for fostering creativity in the growing generation lies in the integration of the genetic-creative method, ensuring freedom of choice, stimulating independent thinking, and fostering harmonious coexistence between technology and human imagination

Psychology and Pedagogics: text-book

У підручнику Психологія і педагогіка викладено принципи нормативного курсу Психології і педагогіки. Проаналізовано відповідності психічним процесам, психічній діяльності, емоційно-вольовій сфері, індивідуальним особливостям особистості. Розглядаються аспекти психології особистості, психології групи та психології спілкування. Широко розглядається методологія - це застосування принципів світогляду у пізнанні від теорії до практики і творчості. Сучасний розвиток технологій створює нові виклики для креативного мислення та формування особистості молоді. Як колись передбачав Г.С. Костюк, саме практична діяльність виступає тим фундаментом, що здатен переосмислити усталені підходи до навчання і творчості. Проте швидке впровадження технологій залишає чимало відкритих питань, які потребують методологічного осмислення. Сьогодні ключовим завданням стає пошук таких методів, які здатні стимулювати креативний розвиток індивіда в умовах технологічного середовища. Дослідження, проведені в межах культурно-історичної теорії, підтверджують важливість генетичного підходу, що враховує саморозвиток і динаміку творчості. Через експериментально-генетичний метод який дає можливість вичленити генетично-вихідні одиниці в предметах генетичних програмах яка конституює весь клас навчальних задач. Розвиток креативності не може бути замкнутим у межах традиційних моделей стимул-реакції або спрощеного використання алгоритмів. Для того, щоб охопити всю палітру культури, ми розробили принципи побудови генетико-моделюючого методу який базується на принципах: 1) принцип аналізу за одиницями (вичленування вихідного суперечливого відношення, що породжує клас явищ як ціле); 2) принцип історизму (принцип єдності генетичної та експериментальної лінії у дослідженні); 3) принцип системності (принцип цілісного розгляду психічних утворень); 4) принцип проектування (принцип активного моделювання, відтворення форм психіки в особливих умовах). Принцип аналізу за одиницями і вичленити генетично-вихідну одиницю особистості – нужди – це інформаційно-енергетична властивість людини, яка полягає в експансії життя в онто і філогенезі. В експериментально-генетичному методі «аналіз за одиницями» поєднався з генетичним шляхом наукового дослідження, і в результаті цього даний аналіз набув статусу наукового обґрунтування розвитку психічних процесів. Такий підхід до дослідження привів до того, що всі психічні утворення як щось стале почали розглядатися як процеси. Серія спеціальних завдань наприкінці кожної частини забезпечує активне та свідоме засвоєння навчальної інформації. Таким чином, ключова ланка сучасної методології розвитку творчості зростаючого покоління полягає в інтеграції генетико-креативного методу, який забезпечує свободу вибору, стимулює самостійність мислення і сприяє гармонійному співіснуванню технологій та людської уяви.The textbook "Psychology and Pedagogy" presents the principles of the normative course of psychology and pedagogy. It analyzes the correspondence to mental processes, mental activity, emotional-volitional sphere, and individual personality traits. Aspects of personality psychology, group psychology, and communication psychology are examined. Methodology is explored extensively, covering the application of worldview principles from theory to practice and creativity. The modern development of technologies creates new challenges for creative thinking and youth personality formation. As G.S. Kostiuk once predicted, practical activity serves as the foundation capable of rethinking established approaches to education and creativity. However, the rapid implementation of technologies leaves many open questions requiring methodological understanding. Today, the key task is to find methods that can stimulate the creative development of individuals in a technological environment. Research conducted within the framework of cultural-historical theory confirms the importance of a genetic approach that takes into account self-development and the dynamics of creativity. The experimental-genetic method allows isolating genetic-primal units within genetic programs, which constitute entire classes of educational tasks. Creativity development cannot be confined to traditional stimulus-response models or simplified algorithm use. To encompass the full spectrum of culture, principles of a genetic-modeling method were developed, based on: 1. Unit Analysis Principle – isolating the initial contradictory relationship generating a class of phenomena as a whole; 2. Historicism Principle – unity of genetic and experimental lines in research; 3. Systematic Principle – a holistic view of mental formations; 4. Projection Principle – active modeling and reproduction of mental forms under specific conditions. Unit analysis highlights the genetic-primal unit of personality – the need – as the informational and energetic property of humans expressed in life's expansion through ontogenesis and phylogenesis. The experimental-genetic method combines "unit analysis" with the genetic trajectory of scientific research, giving this analysis the status of scientific substantiation for the development of mental processes. This research approach led to all mental formations being considered as processes rather than static entities. A series of specialized tasks at the end of each section ensures active and conscious assimilation of the educational material. Thus, the cornerstone of modern methodology for fostering creativity in the growing generation lies in the integration of the genetic-creative method, ensuring freedom of choice, stimulating independent thinking, and fostering harmonious coexistence between technology and human imagination