De novo mutations in EIF2B1 affecting eIF2 signaling cause neonatal/early onset diabetes and transient hepatic dysfunction

Permanent neonatal diabetes is caused by reduced β-cell number or impaired β-cell function. Understanding the genetic basis of this disorder highlights fundamental β-cell mechanisms. We performed trio genome sequencing for 44 permanent neonatal diabetes patients and their unaffected parents to identify causative de novo variants. Replication studies were performed in 188 patients diagnosed with diabetes before 2 years of age without a genetic diagnosis. EIF2B1 (encoding the eIF2B complex α subunit) was the only gene with novel de novo variants (all missense) in at least three patients. Replication studies identified 2 further patients with de novo EIF2B1 variants. In addition to diabetes, 4/5 patients had hepatitis-like episodes in childhood. The EIF2B1 de novo mutations were found to map to the same protein surface. We propose that these variants render the eIF2B complex insensitive to eIF2 phosphorylation which occurs under stress conditions and triggers expression of stress-response genes. Failure of eIF2B to sense eIF2 phosphorylation likely leads to unregulated unfolded protein response and cell death. Our results establish de novo EIF2B1 mutations as a novel cause of permanent diabetes and liver dysfunction. These findings confirm the importance of cell stress regulation for β-cells and highlight EIF2B1’s fundamental role within this pathway.Includes NIHR and Wellcome Trust. Wellcome Trust 200848/Z/16/

Disorders of sex development : insights from targeted gene sequencing of a large international patient cohort

Background: Disorders of sex development (DSD) are congenital conditions in which chromosomal, gonadal, or phenotypic sex is atypical. Clinical management of DSD is often difficult and currently only 13% of patients receive an accurate clinical genetic diagnosis. To address this we have developed a massively parallel sequencing targeted DSD gene panel which allows us to sequence all 64 known diagnostic DSD genes and candidate genes simultaneously. Results: We analyzed DNA from the largest reported international cohort of patients with DSD (278 patients with 46, XY DSD and 48 with 46, XX DSD). Our targeted gene panel compares favorably with other sequencing platforms. We found a total of 28 diagnostic genes that are implicated in DSD, highlighting the genetic spectrum of this disorder. Sequencing revealed 93 previously unreported DSD gene variants. Overall, we identified a likely genetic diagnosis in 43% of patients with 46, XY DSD. In patients with 46, XY disorders of androgen synthesis and action the genetic diagnosis rate reached 60%. Surprisingly, little difference in diagnostic rate was observed between singletons and trios. In many cases our findings are informative as to the likely cause of the DSD, which will facilitate clinical management. Conclusions: Our massively parallel sequencing targeted DSD gene panel represents an economical means of improving the genetic diagnostic capability for patients affected by DSD. Implementation of this panel in a large cohort of patients has expanded our understanding of the underlying genetic etiology of DSD. The inclusion of research candidate genes also provides an invaluable resource for future identification of novel genes

Sự tiếp nhận tác phẩm của Nguyễn Tuân trong giới nghiên cứu, phê bình văn học Việt Nam : Luận văn thạc sĩ

134 tr. ; 30 c

Sự tiếp nhận tác phẩm của Nguyễn Tuân trong giới nghiên cứu, phê bình văn học Việt Nam : Tóm tắt luận văn thạc sĩ

24 tr. ; 21 c

Tài nguyên đất đai và đề xuất phát triển vùng chuyên canh khóm trên địa bàn huyện Tân Phước, tỉnh Tiền Giang

Nghiên cứu được thực hiện nhằm sử dụng tài nguyên đất một cách hiệu quả và bền vững trên vùng đất phèn cho sự phát triển của cây khóm.Nghiên cứu đã sử dụng phương pháp thống kê mô tả để mô tả, đánh giá thực trạng canh tác và phương pháp đánh giá đất đai của FAO (1976) để phân vùng thích nghi cho vùng trồng khóm. Kết quả đã thành lập được bản đồ đơn vị đất đai với 26 đơn vị đất đai từ việc chồng lắp các bản đồ đơn tính của đất và nước. Trên cơ sở bản đồ đơn vị đất đai và nhu cầu sử dụng đất đai của cây khóm đã phân được 4 vùng thích nghi đất đai tự nhiên cho vùng trồng cây khóm là: vùng thích nghi cao (19.072,0 ha), vùng thích nghi trung bình (1.210,94ha), vùng thích nghi kém (944,64ha) và vùng không thích nghi trong điều kiện hiện tại cho sự phát triển của cây khóm (12.093,31ha). Kết quả làm cơ sở giúp các nhà quy hoạch và hoạch định chiến lược phát triển vùng trồng khóm tập trung cho Huyện

Đánh giá tiềm năng đất đai phục vụ cho sản xuất nông nghiệp ở huyện Cai Lậy, tỉnh Tiền Giang

Mục tiêu của nghiên cứu là xây dựng cơ sở khoa học về tài nguyên đất đai nhằm giúp các nhà quản lý định hướng sử dụng đất nông nghiệp theo hướng bền vững, hiệu quả và phát huy đúng tiềm năng đất đai của huyện. Nghiên cứu đã thu thập các số liệu về điều kiện tự nhiên, kinh tế-xã hội, môi trường bằng cách khảo sát nông hộ, PRA và tổng hợp tài liệu. Phương pháp đánh giá thích nghi đất đai theo FAO (1976 và 2007) được sử dụng để đánh giá sự phù hợp đất đai về kinh tế - xã hội của huyện, hướng đến sử dụng đất bền vững. Kết quả cho thấy với 5 đặc tính đất đai của huyện đã thành lập nên 13 đơn vị đất đai chuyên biệt và đã phân lập được 3 vùng thích nghi đất đai về điều kiện tự nhiên cho 4 kiểu sử dụng đất triển vọng của huyện (Lúa 3 vụ, 2 vụ lúa – 1 vụ màu, chuyên màu và chuyên cây ăn trái). Về xác định vùng thích nghi, kết hợp điều kiện kinh tế với tự nhiên, 3 vùng thích nghi và các mức độ thích nghi khác nhau được thành lập. Trên cơ sở thích nghi đất đai về điều kiện tự nhiên, kinh tế và mức độ tác động của yếu tố xã hội, môi trường, các mô hình sử dụng đất theo hướng bền vững được đề xuất

Khu công nghệ cao

319 tr. ; 22 cm

De novo mutations in EIF2B1 affecting eIF2 signaling cause neonatal/early onset diabetes and transient hepatic dysfunction

Permanent neonatal diabetes is caused by reduced β-cell number or impaired β-cell function. Understanding the genetic basis of this disorder highlights fundamental β-cell mechanisms. We performed trio genome sequencing for 44 permanent neonatal diabetes patients and their unaffected parents to identify causative de novo variants. Replication studies were performed in 188 patients diagnosed with diabetes before 2 years of age without a genetic diagnosis. EIF2B1 (encoding the eIF2B complex α subunit) was the only gene with novel de novo variants (all missense) in at least three patients. Replication studies identified 2 further patients with de novo EIF2B1 variants. In addition to diabetes, 4/5 patients had hepatitis-like episodes in childhood. The EIF2B1 de novo mutations were found to map to the same protein surface. We propose that these variants render the eIF2B complex insensitive to eIF2 phosphorylation which occurs under stress conditions and triggers expression of stress-response genes. Failure of eIF2B to sense eIF2 phosphorylation likely leads to unregulated unfolded protein response and cell death. Our results establish de novo EIF2B1 mutations as a novel cause of permanent diabetes and liver dysfunction. These findings confirm the importance of cell stress regulation for β-cells and highlight EIF2B1’s fundamental role within this pathway.Includes NIHR and Wellcome Trust. Wellcome Trust 200848/Z/16/

Phát triển xã hội và quản lý phát triển xã hội ở Việt Nam : Một số vấn đề lý luận và thực tiễn

358 tr. ; 24 cm

Transient Neonatal Diabetes, ZFP57, and Hypomethylation of Multiple Imprinted Loci: A detailed follow-up

OBJECTIVE Transient neonatal diabetes mellitus 1 (TNDM1) is the most common cause of diabetes presenting at birth. Approximately 5% of the cases are due to recessive ZFP57 mutations, causing hypomethylation at the TNDM locus and other imprinted loci (HIL). This has consequences for patient care, because it has impact on the phenotype and recurrence risk for families. We have determined the genotype, phenotype, and epigenotype of the first 10 families to alert health professionals to this newly described genetic subgroup of diabetes. RESEARCH DESIGN AND METHODS The 10 families (14 homozygous/compound heterozygous individuals) with ZFP57 mutations were ascertained through TNDM1 diagnostic testing. ZFP57 was sequenced in probands and their relatives, and the methylation levels at multiple maternally and paternally imprinted loci were determined. Medical and family histories were obtained, and clinical examination was performed. RESULTS The key clinical features in probands were transient neonatal diabetes, intrauterine growth retardation, macroglossia, heart defects, and developmental delay. However, the finding of two homozygous relatives without diabetes and normal intelligence showed that the phenotype could be very variable. The epigenotype always included total loss of methylation at the TNDM1 locus and reproducible combinations of differential hypomethylation at other maternally imprinted loci, including tissue mosaicism. CONCLUSIONS There is yet no clear genotype–epigenotype–phenotype correlation to explain the variable clinical presentation, and this results in difficulties predicting the prognosis of affected individuals. However, many cases have a more severe phenotype than seen in other causes of TNDM1. Further cases and global epigenetic testing are needed to clarify this. <br/