Hydrochlorothiazide in CLDN16 mutation

Background. Hydrochlorothiazide (HCT) is applied in the therapy of familial hypomagnesaemia with hypercalciuria and nephrocalcinosis (FHHNC) caused by claudin-16 (CLDN16) mutation. However, the short-term efficacy of HCT to reduce hypercalciuria in FHHNC has not yet been demonstrated in a clinical trial. Methods. Four male and four female patients with FHHNC and CLDN16 mutation, under long-standing HCT therapy (0.4-1.2 mg/kg, median 0.9 mg/kg, dose according to calciuria), aged 0.7-22.4 years, were included in a clinical study to investigate the effect of HCT on calciuria. The study design consisted of three periods: continued therapy for 4 weeks, HCT withdrawal for 6 weeks and restart of therapy at the same dose for 4 weeks. Calciuria and magnesiuria were assessed weekly as Ca/creat and Mg/creat ratio, every 2 weeks in 24 h urine, and serum Mg, K and kaliuria (s-Mg, s-K and K/creat) at weeks 0, 6, 10 and 14. The data of each study period were averaged and analysed by Friedman and Wilcoxon test. Results. Ca/creat was significantly reduced by HCT (median before/at/after withdrawal 0.76/1.24/0.77 mol/mol creat; n = 8, P<0.05). The reduction of Ca/24 h by HCT was not statistically significant (0.13/0.19/0.13 mmol/kg × 24 h; n = 5). Serum Mg (0.51/0.64/0.56 mmol/l; n = 8, P<0.05) and Serum K (3.65/4.35/3.65 mmol/l; n = 8, P<0.05) were significantly higher during withdrawal. However, Mg/creat (0.98/0.90/0.90 mol/mol creat; n = 8), Mg/24 h (0.14/0.12/0.18 mmol/kg × 24h; n = 5) and K/creat (6.3/8.4/6.2 mol/mol creat; n = 8) remained statistically unchanged during withdrawal. Conclusions. We demonstrated that HCT is effective in reducing hypercalciuria due to CLDN16 mutation on a short-term basis. However, the efficacy of HCT to attenuate disease progression remains to be elucidate

Does the antidiabetic drug metformin affect embryo development and the health of brown trout (Salmo trutta f. fario)?

Abstract Background Due to the rising number of type 2 diabetes patients, the antidiabetic drug, metformin is currently among those pharmaceuticals with the highest consumption rates worldwide. Via sewage-treatment plants, metformin enters surface waters where it is frequently detected in low concentrations (µg/L). Since possible adverse effects of this substance in aquatic organisms have been insufficiently explored to date, the aim of this study was to investigate the impact of metformin on health and development in brown trout (Salmo trutta f. fario) and its microbiome. Results Brown trout embryos were exposed to 0, 1, 10, 100 and 1000 µg/L metformin over a period from 48 days post fertilisation (dpf) until 8 weeks post-yolk sac consumption at 7 °C (156 dpf) and 11 °C (143 dpf). Chemical analyses in tissues of exposed fish showed the concentration-dependent presence of metformin in the larvae. Mortality, embryonic development, body length, liver tissue integrity, stress protein levels and swimming behaviour were not influenced. However, compared to the controls, the amount of hepatic glycogen was higher in larvae exposed to metformin, especially in fish exposed to the lowest metformin concentration of 1 µg/L, which is environmentally relevant. At higher metformin concentrations, the glycogen content in the liver showed a high variability, especially for larvae exposed to 1000 µg/L metformin. Furthermore, the body weight of fish exposed to 10 and 100 µg/L metformin at 7 °C and to 1 µg/L metformin at 11 °C was decreased compared with the respective controls. The results of the microbiome analyses indicated a shift in the bacteria distribution in fish exposed to 1 and 10 µg/L metformin at 7 °C and to 100 µg/L metformin at 11 °C, leading to an increase of Proteobacteria and a reduction of Firmicutes and Actinobacteria. Conclusions Overall, weight reduction and the increased glycogen content belong to the described pharmaceutical effects of the drug in humans, but this study showed that they also occur in brown trout larvae. The impact of a shift in the intestinal microbiome caused by metformin on the immune system and vitality of the host organism should be the subject of further research before assessing the environmental relevance of the pharmaceutical

Protein aggregation of the p63 transcription factor underlies severe skin fragility in AEC syndrome.

The p63 gene encodes a master regulator of epidermal commitment, development, and differentiation. Heterozygous mutations in the C-terminal domain of the p63 gene can cause ankyloblepharon-ectodermal defects-cleft lip/palate (AEC) syndrome, a life-threatening disorder characterized by skin fragility and severe, long-lasting skin erosions. Despite deep knowledge of p63 functions, little is known about mechanisms underlying disease pathology and possible treatments. Here, we show that multiple AEC-associated p63 mutations, but not those causative of other diseases, lead to thermodynamic protein destabilization, misfolding, and aggregation, similar to the known p53 gain-of-function mutants found in cancer. AEC mutant proteins exhibit impaired DNA binding and transcriptional activity, leading to dominant negative effects due to coaggregation with wild-type p63 and p73. Importantly, p63 aggregation occurs also in a conditional knock-in mouse model for the disorder, in which the misfolded p63 mutant protein leads to severe epidermal defects. Variants of p63 that abolish aggregation of the mutant proteins are able to rescue p63's transcriptional function in reporter assays as well as in a human fibroblast-to-keratinocyte conversion assay. Our studies reveal that AEC syndrome is a protein aggregation disorder and opens avenues for therapeutic intervention.This work was supported by Telethon Grants GGP09230 and GGP16235 (to C.M.), ERA-Net Research Program on Rare Diseases (ERARE-2) Skin-Dev (C.M.), Italian Association for Cancer Research Grant IG2011-N.11369 (to C.M.), Fondation Dind-Cottier pour la recherche sur la peau (C.M.), DFG Grant DO 545/8-1 (to V.D.), the Centre for Biomolecular Magnetic Resonance, and the Cluster of Excellence Frankfurt (Macromolecular Complexes). P.G. is supported by a Lichtenberg Professorship of the Volkswagen Foundation. C.R. is a PhD student in molecular oncology at the European School of Molecular Medicine

Strategien und Technologien einer pluralistischen Fern- und Nahwärmeversorgung in einem liberalisierten Energiemarkt unter besonderer Berücksichtigung der Kraft-Wärme-Kopplung und erneuerbarer Energien : Kurzfassung der Studie

Die Zusammenfassung dient zwei Zielen: Zunächst werden die wesentlichen Ergebnisse der Langfassung der o.g. Studie referiert; auf dieser Basis werden dann mögliche Maßnahmen und Strategien diskutiert, die kurzfristig (2000-2001) ergriffen werden könnten. Als Akteure kommen hierbei nicht nur die Bundesregierung, die wichtige Rahmenbedingungen zum Marktgeschehen wird setzen müssen, in den Fokus, sondern auch die Betreiber von Heizkraftwerken und KWK-Anlagen und deren Verbände, aber auch andere Akteure wie z. B. Contracting-Unternehmen und Forschungseinrichtungen. Da die Übergangsphase der Liberalisierung der europäischen Stromwirtschaft in den Jahren 2000-2005 eine besondere Herausforderung für die KWK-Entwicklung darstellt, wird auch ein kurzfristig wirksames Maßnahmenbündel zur Diskussion gestellt. Dem Leser sei zum Verständnis in Erinnerung gerufen, dass diese vorgelegte Analyse im Rahmen einer Vorstudie durchgeführt wurde und langfristig abgesicherte Aussagen auch Analysen mit einschließen müssten, die bis 2010 und 2020 reichen. Weiterführende Arbeiten sollen in einer geplanten Hauptstudie erfolgen

Strategien und Technologien einer pluralistischen Fern- und Nahwärmeversorgung in einem liberalisierten Energiemarkt unter besonderer Berücksichtigung der Kraft-Wärme-Kopplung und regenerativer Energien : Kurztitel: Pluralistische Wärmeversorgung ; AGFW-Hauptstudie - erster Bearbeitungsabschnitt. Band 1, Grundlagen der Kraft-Wärme-Kopplung, Zertifizierungsverfahren und Fördermodelle

Die im vorliegenden Band 1 vorgestellten Ergebnisse sollen der Begleitung der anstehenden KWK-Gesetzgebung in technischer und wirtschaftlicher Hinsicht dienen. Das derzeitige KWK-(Vorschalt-)Gesetz, welches durch ein neues mit klareren Kriterien verbundenes Gesetz ersetzt werden soll, ist in mehrfacher Hinsicht problematisch, da es Regelungen zum Auffangen von Stranded Investments mit Regelungen zur Förderung von KWK vermischt, keine klare Definition von KWK enthält, industrielle KWK ausgegrenzt und durch die intransparente Förderstruktur das Mittelaufkommen und die Mittelverwendung nicht nachvollziehbar macht. Ein KWK-Ausbau wird sich in der gegenwärtigen Situation des Strommarktes nur auf der Basis einer Förderung entwickeln können (vgl. Vorstudie). Obwohl neue KWK-Anlagen im Vergleich zu neuen Anlagen der ungekoppelten Erzeugung unter Vollkostenbedingungen meist günstiger abschneiden, benötigen sie vor dem Hintergrund des aktuell auf dem Niveau kurzfristiger Grenzkosten geführten Preiskampfes zusätzliche Deckungsbeiträge. Die Analyse der Vielzahl vorgeschlagener Zertifizierungskriterien hat ergeben, dass definierter KWK-Strom eine geeignete Messgröße darstellt. Ausführliche Analysen zeigen, dass die Bestimmung dieses Stromanteils mit Hilfe einer einmaligen Anlagenzertifizierung relativ unproblematisch ist. Eine weitere Differenzierung des so definierten KWK-Stroms, z. B. hinsichtlich der CO2-Effizienz, birgt dagegen die Gefahr so krasser Fördergegensätze zwischen alten und neuen Anlagen sowie zwischen gas- und kohlegefeuerten Anlagen, dass dadurch vorhandene, für zukünftige Anwendungen prädestinierte Standorte verloren gehen könnten und die sinnvolle Auskopplung großer Wärmemengen aus Steinkohlekraftwerken unterbleibt. Die Bewertung verschiedener Fördermodelle ergibt kein eindeutiges Bild, welches Fördermodell zu bevorzugen wäre. Andererseits zeigt sich, dass sich aus allen Bausteinen von Förderinstrumenten ein sinnvolles Instrumentenmix konstruieren lässt

Inhibition of TGF-β Signaling and Decreased Apoptosis in IUGR-Associated Lung Disease in Rats

Intrauterine growth restriction is associated with impaired lung function in adulthood. It is unknown whether such impairment of lung function is linked to the transforming growth factor (TGF)-β system in the lung. Therefore, we investigated the effects of IUGR on lung function, expression of extracellular matrix (ECM) components and TGF-β signaling in rats. IUGR was induced in rats by isocaloric protein restriction during gestation. Lung function was assessed with direct plethysmography at postnatal day (P) 70. Pulmonary activity of the TGF-β system was determined at P1 and P70. TGF-β signaling was blocked in vitro using adenovirus-delivered Smad7. At P70, respiratory airway compliance was significantly impaired after IUGR. These changes were accompanied by decreased expression of TGF-β1 at P1 and P70 and a consistently dampened phosphorylation of Smad2 and Smad3. Furthermore, the mRNA expression levels of inhibitors of TGF-β signaling (Smad7 and Smurf2) were reduced, and the expression of TGF-β-regulated ECM components (e.g. collagen I) was decreased in the lungs of IUGR animals at P1; whereas elastin and tenascin N expression was significantly upregulated. In vitro inhibition of TGF-β signaling in NIH/3T3, MLE 12 and endothelial cells by adenovirus-delivered Smad7 demonstrated a direct effect on the expression of ECM components. Taken together, these data demonstrate a significant impact of IUGR on lung development and function and suggest that attenuated TGF-β signaling may contribute to the pathological processes of IUGR-associated lung disease

Structural diversity of p63 and p73 isoforms

The p53 protein family is the most studied protein family of all. Sequence analysis and structure determination have revealed a high similarity of crucial domains between p53, p63 and p73. Functional studies, however, have shown a wide variety of different tasks in tumor suppression, quality control and development. Here we review the structure and organization of the individual domains of p63 and p73, the interaction of these domains in the context of full-length proteins and discuss the evolutionary origin of this protein family. FACTS: ● Distinct physiological roles/functions are performed by specific isoforms. ● The non-divided transactivation domain of p63 has a constitutively high activity while the transactivation domains of p53/p73 are divided into two subdomains that are regulated by phosphorylation. ● Mdm2 binds to all three family members but ubiquitinates only p53. ● TAp63α forms an autoinhibited dimeric state while all other vertebrate p53 family isoforms are constitutively tetrameric. ● The oligomerization domain of p63 and p73 contain an additional helix that is necessary for stabilizing the tetrameric states. During evolution this helix got lost independently in different phylogenetic branches, while the DNA binding domain became destabilized and the transactivation domain split into two subdomains. OPEN QUESTIONS: ● Is the autoinhibitory mechanism of mammalian TAp63α conserved in p53 proteins of invertebrates that have the same function of genomic quality control in germ cells? ● What is the physiological function of the p63/p73 SAM domains? ● Do the short isoforms of p63 and p73 have physiological functions? ● What are the roles of the N-terminal elongated TAp63 isoforms, TA* and GTA

Solarunterstützte Kraft-Wärme-Kälte-Kopplung – Hybridsysteme im Trend

Das Paper diskutiert mehrere Varianten zur Einkopplung von Solarenergie in Kraft-Wärme-Kälte-Anlagen: Parabolrinnenanlagen mit ORC-Prozess und Absorptionskälteanlage, Mikroturbine mit Solarturm

Untersuchung und Optimierung eines Verfahrens zur solaren Kälteerzeugung auf Basis von Parabolrinnenkollektoren und einer Dampfstrahlkältemaschine: Abschlussbericht zum Forschungsvorhaben

Zielsetzung und Anlass des Vorhabens Die Möglichkeit mittels einer solaren Dampfstrahlkältemaschine (DSKM) mit Parabolrinnenkollektoren und Wasser als Kältemittel Kälte zu erzeugen wurde bislang nur theoretisch untersucht. Gegenstand des Projektes ist der Bau einer Versuchsanlage mit der das reale Verhalten einer solaren DSKM untersucht werden kann. Mit Hilfe dieser Versuchsanlage soll die Funktionsfähigkeit dieses Konzeptes praktisch gezeigt und die bisher vorliegenden nur theoretischen Berechnungen unter realen Versuchsbedingungen überprüft werden. Dabei soll insbesondere das Betriebsverhalten optimiert und die Einsatzgrenzen ausgelotet werden. Das über das Projekt zu erreichende Ziel ist die Grundlagen für eine Pilotanlage zu ermitteln. Darstellung der Arbeitsschritte und der angewandten MethodenAuf Basis vorhandener Kenntnisse wird eine solare DSKM mit Parabolrinnenkollektor als Versuchsanlage konzipiert. Die Einzelkomponenten werden für eine Kälteleistung von 1-2 kW dimensioniert. Der Planung schließt sich der Bau der Versuchsanlage an. Mit Hilfe der Versuchsanlage werden die Funktionalität und das Betriebsverhalten der solaren DSKM untersucht. Dies geschieht zunächst im Rahmen von Freilandversuchen. Die bei den Versuchen aufgenommenen Betriebsdaten werden ausgewertet und insbesondere das Betriebsverhalten der PRK sowie des Strahlverdichters mit 1,7 mm Treibdüse analysiert. Anschließend werden kleinere technische Optimierungen an der Versuchsanlage durchgeführt und die Anlage für Indoor-Versuche am Kollektorteststand an der Ruhr-Universität Bochum vorbereitet. Mit den Versuchsfahrten am Kollektorteststand wird dann das Betriebsverhalten des Strahlverdichters mit einer 1,5 mm Treibdüse sowie das Umkipp-Verhalten des Strahlverdichters untersucht. Ferner werden bei diesen Versuchen alternativ zu dem Parabolrinnenkollektoren auch ein Vakuumröhrenkollektor eingesetzt. Abschließend werden die Messdaten ausgewertet und Wirkungsgrade der Anlage bestimmt und ein Regelkonzept zum Betrieb des Strahlverdichters erarbeitet. Ergebnisse und Diskussion Die Kennwerte der PRK konnten im Rahmen der Freilandversuche ermittelt werden. Die PRK zeigt ähnliche gute Wirkungsgrade wie der VRK. Die spezifische Wärmekapazität der VRK ist deutlich höher als die des PRK, was sich durch geringere Leistungsschwankungen bei Wolkendurchgängen bemerkbar machen dürfte. Der Wirkungsgrad der Versuchsanlage liegt bei der 1,7 mm Treibdüse bei 0,15 - 0,5 und bei der 1,5 mm Treibdüse bei 0,3 - bis 0,7. Die Treibdüsenwirkungsgrade sind mit 0,7 für die 1,5 mm und 0,55 für die 1,7 mm Treibdüse geringer als erwartet. Im Rahmen von Umkippversuchen wird die Charakteristik des Strahlverdichters, die das Betriebsverhalten der DSKM bestimmt, untersucht und ein mindestens erforderlicher Treibdampfdruck ermittelt. Dieser mindestens erforderliche Treibdampfdruck wird als Funktion des Saugdampfdruckes und des Kondensatordruckes dargestellt und als Regelgröße für den Treibdampf vorgeschlagen. Ferner wird der Zusammenhang zwischen Wirkungsgrad und Rückkühltemperatur sowie Kaltwassertemperatur dargestellt und auf den daraus resultierenden hohen jährlichen mittleren Wirkungsgrad einer DSKM hingewiesen. Die Jahresertragsrechnung und anschließende wirtschaftliche Betrachtung zeigt, dass die solare DSKM durchaus mit solaren Absorptionskältemaschinen konkurrieren kann. Dabei schneidet die solare DSKM besonders an Standorten mit niedriger durchschnittlicher Feuchtkugeltemperatur gut ab. Dies sind gleichzeitig auch oft Standorte mit hoher Direktstrahlung , so dass die Parabolrinnenkollektoren und die DSKM sich gut ergänzen. Unter ökologischen Gesichtspunkten scheint die solare DSKM gegenüber anderen Kältemaschinen vorteilhafter. Öffentlichkeitsarbeit und Präsentation Eine Veröffentlichung der Projektergebnisse ist durch eine Fachveröffentlichung und Vortrag auf der Solar Heating and Cooling International Session 61st ATI National Congress in Perugia, Italien 2006, geplant. Fazit Die solare DSKM ist unter ökonomischen und ökologischen Gesichtspunkten eine interessante Alternative zu anderen Verfahren der solaren Kühlung. Bislang wurde jedoch dieser Technik kaum Beachtung geschenkt, so dass Demonstrationsanlagen bislang nicht realisiert wurden. Eine genauere Betrachtung des Betriebsverhaltens der DSKM zeigt jedoch, dass die DSKM im Teillastbereich und bei guten Rückkühlbedingungen hohe COP Werte erreichen kann, was sich bei einer Jahresbetrachtung durch einen guten mittleren COP bemerkbar macht. Nach Abschluss des Projektes wäre nun der Bau einer ersten Demonstrationsanlage der folgerichtige Schritt diese Technik weiter voranzutreiben und am Markt zu etablieren