Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy

BACKGROUND Type 2 diabetes mellitus is the leading cause of kidney failure worldwide, but few effective long-term treatments are available. In cardiovascular trials of inhibitors of sodium–glucose cotransporter 2 (SGLT2), exploratory results have suggested that such drugs may improve renal outcomes in patients with type 2 diabetes. METHODS In this double-blind, randomized trial, we assigned patients with type 2 diabetes and albuminuric chronic kidney disease to receive canagliflozin, an oral SGLT2 inhibitor, at a dose of 100 mg daily or placebo. All the patients had an estimated glomerular filtration rate (GFR) of 30 to <90 ml per minute per 1.73 m2 of body-surface area and albuminuria (ratio of albumin [mg] to creatinine [g], >300 to 5000) and were treated with renin–angiotensin system blockade. The primary outcome was a composite of end-stage kidney disease (dialysis, transplantation, or a sustained estimated GFR of <15 ml per minute per 1.73 m2), a doubling of the serum creatinine level, or death from renal or cardiovascular causes. Prespecified secondary outcomes were tested hierarchically. RESULTS The trial was stopped early after a planned interim analysis on the recommendation of the data and safety monitoring committee. At that time, 4401 patients had undergone randomization, with a median follow-up of 2.62 years. The relative risk of the primary outcome was 30% lower in the canagliflozin group than in the placebo group, with event rates of 43.2 and 61.2 per 1000 patient-years, respectively (hazard ratio, 0.70; 95% confidence interval [CI], 0.59 to 0.82; P=0.00001). The relative risk of the renal-specific composite of end-stage kidney disease, a doubling of the creatinine level, or death from renal causes was lower by 34% (hazard ratio, 0.66; 95% CI, 0.53 to 0.81; P<0.001), and the relative risk of end-stage kidney disease was lower by 32% (hazard ratio, 0.68; 95% CI, 0.54 to 0.86; P=0.002). The canagliflozin group also had a lower risk of cardiovascular death, myocardial infarction, or stroke (hazard ratio, 0.80; 95% CI, 0.67 to 0.95; P=0.01) and hospitalization for heart failure (hazard ratio, 0.61; 95% CI, 0.47 to 0.80; P<0.001). There were no significant differences in rates of amputation or fracture. CONCLUSIONS In patients with type 2 diabetes and kidney disease, the risk of kidney failure and cardiovascular events was lower in the canagliflozin group than in the placebo group at a median follow-up of 2.62 years

Mapeamento dinâmico de threads e dados usando a unidade de gerência de memória

As thread-level parallelism increases in modern architectures due to larger numbers of cores per chip and chips per system, the complexity of their memory hierarchies also increase. Such memory hierarchies include several private or shared cache levels, and Non-Uniform Memory Access nodes with different access times. One important challenge for these architectures is the data movement between cores, caches, and main memory banks, which occurs when a core performs a memory transaction. In this context, the reduction of data movement is an important goal for future architectures to keep performance scaling and to decrease energy consumption. One of the solutions to reduce data movement is to improve memory access locality through sharing-aware thread and data mapping. State-of-the-art mapping mechanisms try to increase locality by keeping threads that share a high volume of data close together in the memory hierarchy (sharing-aware thread mapping), and by mapping data close to where its accessing threads reside (sharing-aware data mapping). Many approaches focus on either thread mapping or data mapping, but perform them separately only, losing opportunities to improve performance. Some mechanisms rely on execution traces to perform a static mapping, which have a high overhead and can not be used if the behavior of the application changes between executions. Other approaches use sampling or indirect information about the memory access pattern, resulting in imprecise memory access information. In this thesis, we propose novel solutions to identify an optimized sharing-aware mapping that make use of the memory management unit of processors to monitor the memory accesses. Our solutions work online in parallel to the execution of the application and detect the memory access pattern for both thread and data mappings. With this information, the operating system can perform sharing-aware thread and data mapping during the execution of the application, without any prior knowledge of their behavior. Since they work directly in the memory management unit, our solutions are able to track most memory accesses performed by the parallel application, with a very low overhead. They can be implemented in architectures with hardwaremanaged TLBs with little additional hardware, and some can be implemented in architectures with software-managed TLBs without any hardware changes. Our solutions have a higher accuracy than previous mechanisms because they have access to more accurate information about the memory access behavior. To demonstrate the benefits of our proposed solutions, we evaluate them with a wide variety of applications using a full system simulator, a real machine with software-managed TLBs, and a trace-driven evaluation in two real machines with hardware-managed TLBs. In the experimental evaluation, our proposals were able to reduce execution time by up to 39%. The improvements happened to a substantial reduction in cache misses and interchip interconnection traffic.Conforme o paralelismo a nível de threads aumenta nas arquiteturas modernas devido ao aumento do número de núcleos por processador e processadores por sistema, a complexidade da hierarquia de memória também aumenta. Tais hierarquias incluem diversos níveis de caches privadas ou compartilhadas e tempo de acesso não uniforme à memória. Um desafio importante em tais arquiteturas é a movimentação de dados entre os núcleos, caches e bancos de memória primária, que ocorre quando um núcleo realiza uma transação de memória. Neste contexto, a redução da movimentação de dados é um dos pilares para futuras arquiteturas para manter o aumento de desempenho e diminuir o consumo de energia. Uma das soluções adotadas para reduzir a movimentação de dados é aumentar a localidade dos acessos à memória através do mapeamento de threads e dados. Mecanismos de mapeamento do estado-da-arte aumentam a localidade de memória mapeando threads que compartilham um grande volume de dados em núcleos próximos na hierarquia de memória (mapeamento de threads), e mapeando os dados em bancos de memória próximos das threads que os acessam (mapeamento de dados). Muitas propostas focam em mapeamento de threads ou dados separadamente, perdendo oportunidades de ganhar desempenho. Outras propostas dependem de traços de execução para realizar um mapeamento estático, que podem impor uma sobrecarga alta e não podem ser usados em aplicações cujos comportamentos de acesso à memória mudam em diferentes execuções. Há ainda propostas que usam amostragem ou informações indiretas sobre o padrão de acesso à memória, resultando em informação imprecisa sobre o acesso à memória. Nesta tese de doutorado, são propostas soluções inovadoras para identificar um mapeamento que otimize o acesso à memória fazendo uso da unidade de gerência de memória para monitor os acessos à memória. As soluções funcionam dinamicamente em paralelo com a execução da aplicação, detectando informações para o mapeamento de threads e dados. Com tais informações, o sistema operacional pode realizar o mapeamento durante a execução das aplicações, não necessitando de conhecimento prévio sobre o comportamento da aplicação. Como as soluções funcionam diretamente na unidade de gerência de memória, elas podem monitorar a maioria dos acessos à memória com uma baixa sobrecarga. Em arquiteturas com TLB gerida por hardware, as soluções podem ser implementadas com pouco hardware adicional. Em arquiteturas com TLB gerida por software, algumas das soluções podem ser implementadas sem hardware adicional. As soluções aqui propostas possuem maior precisão que outros mecanismos porque possuem acesso a mais informações sobre o acesso à memória. Para demonstrar os benefícios das soluções propostas, elas são avaliadas com uma variedade de aplicações usando um simulador de sistema completo, uma máquina real com TLB gerida por software, e duas máquinas reais com TLB gerida por hardware. Na avaliação experimental, as soluções reduziram o tempo de execução em até 39%. O ganho de desempenho se deu por uma redução substancial da quantidade de faltas na cache, e redução do tráfego entre processadores

Detecção dinâmica do padrão de comunicação em ambientes de memória compartilhada para o mapeamento de threads

As threads de aplicações paralelas cooperam a fim de cumprir suas tarefas, dessa forma, comunicação é realizada entre elas. A latência de comunicação entre os núcleos em arquiteturas multiprocessadas diferem dependendo da hierarquia de memória e das interconexões. Com o aumento do número de núcleos por chip e número de threads por núcleo, esta diferença entre as latências de comunicação está aumentando. Portanto, é importante mapear as threads de aplicações paralelas levando em conta a comunicação entre elas. Em aplicações paralelas baseadas no paradigma de memória compartilhada, a comunicação é implícita e ocorre através de acessos à variáveis compartilhadas, o que torna difícil a descoberta do padrão de comunicação entre as threads. Mecanismos tradicionais usam simulação para monitorar os acessos à memória realizados pela aplicação, requerendo modificações no código fonte e aumentando drasticamente a sobrecarga. Nesta dissertação de mestrado, são introduzidos dois mecanismos inovadores com uma baixa sobrecarga para se detectar o padrão de comunicação entre threads. O primeiro mecanismo faz uso de informações sobre linhas compartilhadas de caches providas por protocolos de coerência de cache. O segundo mecanismo utiliza a Translation Lookaside Buffer (TLB) para detectar quais páginas de memória cada núcleo está acessando. Ambos os mecanismos dependem totalmente do hardware, o que torna o mapeamento de threads transparente aos programadores e permite que ele seja realizado dinamicamente pelo sistema operacional. Além disto, nenhuma tarefa de alta sobrecarga, como simulação, é requerida. As propostas foram avaliadas com o NAS Parallel Benchmarks (NPB), obtendo representações precisas dos padrões de comunicação. Mapeamentos para as threads foram gerados utilizando os padrões de comunicação descobertos e um algoritmo de mapeamento. O problema do mapeamento é NP-Difícil. Portanto, de forma a se atingir uma complexidade polinomial, o algoritmo empregado é heurístico, baseado no algoritmo de emparelhamento de grafos de Edmonds. Executando as aplicações com o mapeamento resultou em um ganho de desempenho de até 15; 3%. O número de faltas na cache, invalidações em linhas de cache e transações de espionagem foram reduzidos em até 31; 9%, 41% e 65; 4%, respectivamente.The threads of parallel applications cooperate in order to fulfill their tasks, thereby communication is performed among themselves. The communication latency between the cores in a multiprocessor architecture differs depending on the memory hierarchy and the interconnections. With the increase in the number of cores per chip and the number of threads per core, this difference between the communication latencies is increasing. Therefore, it is important to map the threads of parallel applications taking into account the communication between them. In parallel applications based on the shared memory paradigm, the communication is implicit and occurs through accesses to shared variables, which makes difficult to detect the communication pattern between the threads. Traditional approaches use simulation to monitor the memory accesses performed by the application, requiring modifications to the source code and drastically increasing the overhead. In this master thesis, we introduce two novel light-weight mechanisms to find the communication pattern of threads. The first mechanism makes use of the information about shared cache lines provided by cache coherence protocols. The second mechanism makes use of the Translation Lookaside Buffer (TLB) to detect which memory pages each core is accessing. Both our mechanisms rely entirely on hardware features, which makes the thread mapping transparent to the programmer and allows it to be performed dynamically by the operating system. Moreover, no time consuming task, such as simulation, is required. We evaluated our mechanisms with the NAS Parallel Benchmarks (NPB) and obtained accurate representations of the communication patterns. We generated thread mappings from the detected communication patterns using a mapping algorithm. Mapping is a NP-Hard problem. Therefore, in order to achieve a polynomial complexity, we designed a heuristic method based on the Edmonds graph matching algorithm. Running the applications with these mappings resulted in performance improvements of up to 15.3% compared to the original scheduler of the operating system. The number of cache misses, cache line invalidations and snoop transactions were reduced by up to 31.9%, 41% and 65.4%, respectively

Mapeamento dinâmico de threads e dados usando a unidade de gerência de memória

As thread-level parallelism increases in modern architectures due to larger numbers of cores per chip and chips per system, the complexity of their memory hierarchies also increase. Such memory hierarchies include several private or shared cache levels, and Non-Uniform Memory Access nodes with different access times. One important challenge for these architectures is the data movement between cores, caches, and main memory banks, which occurs when a core performs a memory transaction. In this context, the reduction of data movement is an important goal for future architectures to keep performance scaling and to decrease energy consumption. One of the solutions to reduce data movement is to improve memory access locality through sharing-aware thread and data mapping. State-of-the-art mapping mechanisms try to increase locality by keeping threads that share a high volume of data close together in the memory hierarchy (sharing-aware thread mapping), and by mapping data close to where its accessing threads reside (sharing-aware data mapping). Many approaches focus on either thread mapping or data mapping, but perform them separately only, losing opportunities to improve performance. Some mechanisms rely on execution traces to perform a static mapping, which have a high overhead and can not be used if the behavior of the application changes between executions. Other approaches use sampling or indirect information about the memory access pattern, resulting in imprecise memory access information. In this thesis, we propose novel solutions to identify an optimized sharing-aware mapping that make use of the memory management unit of processors to monitor the memory accesses. Our solutions work online in parallel to the execution of the application and detect the memory access pattern for both thread and data mappings. With this information, the operating system can perform sharing-aware thread and data mapping during the execution of the application, without any prior knowledge of their behavior. Since they work directly in the memory management unit, our solutions are able to track most memory accesses performed by the parallel application, with a very low overhead. They can be implemented in architectures with hardwaremanaged TLBs with little additional hardware, and some can be implemented in architectures with software-managed TLBs without any hardware changes. Our solutions have a higher accuracy than previous mechanisms because they have access to more accurate information about the memory access behavior. To demonstrate the benefits of our proposed solutions, we evaluate them with a wide variety of applications using a full system simulator, a real machine with software-managed TLBs, and a trace-driven evaluation in two real machines with hardware-managed TLBs. In the experimental evaluation, our proposals were able to reduce execution time by up to 39%. The improvements happened to a substantial reduction in cache misses and interchip interconnection traffic.Conforme o paralelismo a nível de threads aumenta nas arquiteturas modernas devido ao aumento do número de núcleos por processador e processadores por sistema, a complexidade da hierarquia de memória também aumenta. Tais hierarquias incluem diversos níveis de caches privadas ou compartilhadas e tempo de acesso não uniforme à memória. Um desafio importante em tais arquiteturas é a movimentação de dados entre os núcleos, caches e bancos de memória primária, que ocorre quando um núcleo realiza uma transação de memória. Neste contexto, a redução da movimentação de dados é um dos pilares para futuras arquiteturas para manter o aumento de desempenho e diminuir o consumo de energia. Uma das soluções adotadas para reduzir a movimentação de dados é aumentar a localidade dos acessos à memória através do mapeamento de threads e dados. Mecanismos de mapeamento do estado-da-arte aumentam a localidade de memória mapeando threads que compartilham um grande volume de dados em núcleos próximos na hierarquia de memória (mapeamento de threads), e mapeando os dados em bancos de memória próximos das threads que os acessam (mapeamento de dados). Muitas propostas focam em mapeamento de threads ou dados separadamente, perdendo oportunidades de ganhar desempenho. Outras propostas dependem de traços de execução para realizar um mapeamento estático, que podem impor uma sobrecarga alta e não podem ser usados em aplicações cujos comportamentos de acesso à memória mudam em diferentes execuções. Há ainda propostas que usam amostragem ou informações indiretas sobre o padrão de acesso à memória, resultando em informação imprecisa sobre o acesso à memória. Nesta tese de doutorado, são propostas soluções inovadoras para identificar um mapeamento que otimize o acesso à memória fazendo uso da unidade de gerência de memória para monitor os acessos à memória. As soluções funcionam dinamicamente em paralelo com a execução da aplicação, detectando informações para o mapeamento de threads e dados. Com tais informações, o sistema operacional pode realizar o mapeamento durante a execução das aplicações, não necessitando de conhecimento prévio sobre o comportamento da aplicação. Como as soluções funcionam diretamente na unidade de gerência de memória, elas podem monitorar a maioria dos acessos à memória com uma baixa sobrecarga. Em arquiteturas com TLB gerida por hardware, as soluções podem ser implementadas com pouco hardware adicional. Em arquiteturas com TLB gerida por software, algumas das soluções podem ser implementadas sem hardware adicional. As soluções aqui propostas possuem maior precisão que outros mecanismos porque possuem acesso a mais informações sobre o acesso à memória. Para demonstrar os benefícios das soluções propostas, elas são avaliadas com uma variedade de aplicações usando um simulador de sistema completo, uma máquina real com TLB gerida por software, e duas máquinas reais com TLB gerida por hardware. Na avaliação experimental, as soluções reduziram o tempo de execução em até 39%. O ganho de desempenho se deu por uma redução substancial da quantidade de faltas na cache, e redução do tráfego entre processadores

Novo Módulo IEEE 802.11 para o NS 2.

Este artigo apresenta uma nova implementação para o protocolo de controle de acesso ao meio do IEEE 802.11 para ser utilizado no simulador NS 2. É de conhecimento geral que a implementação corrente desse protocolo no NS 2 é semanticamente e sintaticamente incorretos. Esse fato motivou-nos a projetar e implementar uma alternativa que fosse mais próxima do protocolo especificado, e além disso oferecer algo de entendimento e manutenção mais fácil. O módulo proposto está baseado em máquinas de estados finitos, onde as relações entre eventos e procedimentos são facilmente identificáveis. As mudanças propostas foram inseridas no NS 2 e verificadas em comparação à implementação original. O desempenho do novo módulo desempenhou-se bem, sendo que as diferenças de comportamento encontradas devem-se às falhas existentes na implementação atual

New IEEE 802.11 MAC module for NS 2

This article presents a new implementation of the IEEE 802.11 Medium Access Control (MAC) protocol to be used with the network simulation tool NS 2. It is well known that the current implementation of this protocol is faulty both semantically and syntactically. This fact has motivated us to design and implement an alternative that is closer to the protocol specified by the standards, and that it is easier to understand and to change. The proposed module is based on a few finite state machines, with links between events and procedures easily understood. The proposed changes were added to NS 2 and tested against the original implementation. The new module performed well and the differences found can be justified by the faults present in the original implementation

Las Provincias : diario de Valencia: Año 68 Número 20918 - 1933 Octubre 28

The performance and energy efficiency of modern architectures depend on memory locality, which can be improved by thread and data mappings considering the memory access behavior of parallel applications. In this paper, we propose IPM, a mechanism that analyzes the memory access behavior using information about the time the entry of each page resides in the Translation Lookaside Buffer (TLB). It provides very accurate information with a very low overhead. We present experimental results with simulation and real machines, with average performance improvements of 13.7% and energy savings of 4.4%, which come from reductions in cache misses and interconnection traffic