Masitinib (AB1010), a Potent and Selective Tyrosine Kinase Inhibitor Targeting KIT

International audienceBackground: The stem cell factor receptor, KIT, is a target for the treatment of cancer, mastocytosis, and inflammatory diseases. Here, we characterise the in vitro and in vivo profiles of masitinib (AB1010), a novel phenylaminothiazole-type tyrosine kinase inhibitor that targets KIT. Methodology/Principal Findings: In vitro, masitinib had greater activity and selectivity against KIT than imatinib, inhibiting recombinant human wild-type KIT with an half inhibitory concentration (IC50) of 200 ± 40 nM and blocking stem cell factor-induced proliferation and KIT tyrosine phosphorylation with an IC50 of 150 ± 80 nM in Ba/F3 cells expressing human or mouse wild-type KIT. Masitinib also potently inhibited recombinant PDGFR and the intracellular kinase Lyn, and to a lesser extent, fibroblast growth factor receptor 3. In contrast, masitinib demonstrated weak inhibition of ABL and c-Fms and was inactive against a variety of other tyrosine and serine/threonine kinases. This highly selective nature of masitinib suggests that it will exhibit a better safety profile than other tyrosine kinase inhibitors; indeed, masitinib-induced cardiotoxicity or genotoxicity has not been observed in animal studies. Molecular modelling and kinetic analysis suggest a different mode of binding than imatinib, and masitinib more strongly inhibited degranulation, cytokine production, and bone marrow mast cell migration than imatinib. Furthermore, masitinib potently inhibited human and murine KIT with activating mutations in the juxtamembrane domain. In vivo, masitinib blocked tumour growth in mice with subcutaneous grafts of Ba/F3 cells expressing a juxtamembrane KIT mutant. Conclusions: Masitinib is a potent and selective tyrosine kinase inhibitor targeting KIT that is active, orally bioavailable in vivo, and has low toxicit

Synthèse d'un dérivé de l'acide pipérazique comme analogue rigide de la proline (étude de son influence sur la formation de coudes peptidiques)

Les coudes peptidiques (ou peptide turns) constituent des sites où la direction de la chaîne polypeptidique s'inverse. Localisés à la surface des protéines, les turns sont impliqués dans de nombreux phénomènes de reconnaissance comme les interactions ligand-recepteur, antigène-anticorps, ADN-protéine, etc. La proline, un acide aminé souvent présent au niveau de ces coudes peptidiques, semble favoriser la formation des turns, mais la présence de la proline à elle seule n'est pas suffisante pour induire un coude. De nombreuses stabilisations comme les liaisons hydrogène, ponts disulfure sont nécessaires. En effet, l'insertion d'une proline s'accompagne d'une isomérie cis/trans responsable d'une certaine flexibilité. Nous nous sommes donc intéressés à l'élaboration d'un analogue rigide de la proline, un dérivé de l'acide pipérazique, pour induire un turn? Nous avons tout d'abord réalisé la synthèse de ce dérivé, qui comporte trois étapes clefs, une ozonolyse de Schreiber, l'introduction stéréosélective de l'unité hydrazine selon le procédé Evans-Vederas-Gennari et une cyclisation acidocatalysée. Ce composé a été ensuite incorporé dans différentes séquences peptidiques. Des analyses spectroscopiques ont permis d'étudier l'effet de l'acide pipérazique sur la formation de coudes peptidiques et la rigidité de cet analogue par rapport à la proline.LYON1-BU.Sciences (692662101) / SudocSudocFranceF

Nouvelles applications pour les alcoxyamines en chimie organique fine

Notre objectif était de trouver des applications aux alcoxyamines -phosphorés de la société ATOFINA en chimie organique.Nous avons réalisé la cyclisation radicalaire de diènes 1,6 grâce à l'addition bi-moléculaire d'un radical alkyle simple sur un diène. Différents composés ont été obtenus et une méthode de coupure acide a été développée pour caractériser les ratios cis/trans des cycles. Nous nous sommes ensuite intéressés à la synthèse d'indolines, par une cyclisation radicalaire sur un noyau aromatique. Une famille de nouveaux composé a été créée. Nous avons enfin envisagé deux autres applications pour les alcoxyamines : tout d'abord l'approche synthétique d'un anti-inflammatoire. Celui-ci n'a pas été obtenu mais la synthèse d'un composé modèle a validé notre méthodologie. Puis nous avons testé une alcoxyamine chirale dans notre synthèse d'indolines. Les premiers résultats montrent une diastéréosélectivité.LYON1-BU.Sciences (692662101) / SudocSudocFranceF

Synthèse totale d'azaspirannes tricycliques (le FR901483 et le TAN 1251C)

Le FR901483 et la famille des TAN1251 dont le TAN1251C auquel nous nous sommes particulièrement intéressés, représentent une catégorie d'alcaloïdes naturels sans précédent d'un point de vue structural : ce sont des azaspirannes tricycliques, dimères de la L-tyrosine (acide aminé naturel). Le FR901483 est un immunosuppresseur puissant, dont le mode d'action probable est l'inhibition de la biosynthèse de purines, spécialement l'adénine. Les TAN1251 sont des inhibiteurs des récepteurs muscariniques de l'acétylcholine. Certains d'entre eux possèdent des propriétés antispasmodique et antiulcère. Par conséquent, ces deux familles de composés ont des visées thérapeutiques très importantes dans le domaine de la transplantation d'organes ou de maladies auto-immunes (pour le FR901483) et dans le domaine des maladies inhérentes aux troubles du système parasympathique (pour les TAN1251). À la suite de la mise au point d'une nouvelle méthodologie d'oxydation d'oxazolines phénoliques en spirolactames à l'aide du bis(acétoxy)iodobenzène, les synthèses totales du FR901483 et TAN1251C ont été réalisées avec succès en utilisant cette réaction comme étape clé. En effet, cette réaction d'oxydation a permis de préparer un intermédiaire synthétique commun aux deux produits. L'introduction du troisième cycle dans le FR901483 a été élaborée à partir d'une réaction d'aldolisation intramoléculaire diastéréosélective. La construction du dernier cycle dans le TAN1251C correspond à la formation d'une énamime. La synthèse totale du TAN1251C nous permet également de proposer la synthèse formelle des autres dérivés TAN1251C (A, B et D).LYON1-BU.Sciences (692662101) / SudocSudocFranceF

Etude synthétique de l'aglycone des acides auréoliques

La synthèse d'agents antitumoraux comme la chromomycine, de la famille des acides auréoliques représente toujours un défi pour les chimistes organiciens. Les acides auréoliques se lient au petit sillon de l'ADN, avec une sélectivité pour la séquence riche en guanine-cytosine. À la suite de la mise au point dans notre laboratoire d'une nouvelle méthodologie de benzannelation d'(orthoalkynyl)aryle-ß-cétoesters conduisant à des ß-naphtols, la synthèse de la chromomycinone, partie aglycone de la chromomycine, a été envisagée en utilisant cette réaction comme étape clef. Cette réaction est une cycloaromatisation acido-catalysée qui ne nécessite pas l'utilisation de métaux de transition. L'ensemble de la chiralité présente dans cette aglycone est apporté au cours de la préparation en neuf étapes du précurseur acétylénique à partir du D-Fucose. Une nouvelle méthodologie d'introduction d'un groupe propargyle en ß du groupe carbonyle de g et [delta] lactones a été développée à cette occasion. Un couplage de type Sonogashira sur un synthon arylique convenablement substitué suivi d'une oxydation, a conduit à l'intermédiaire clef, objet de la réaction de benzannelation. La chromomycinone est alors accessible en cinq étapes.LYON1-BU.Sciences (692662101) / SudocSudocFranceF

The Chemical Synthesis of Tetrodoxin : An Ongoing Quest

This contribution reviews all the synthetic work on tetrodotoxin that has appeared in the literature through June 2011.Science, Faculty ofChemistry, Department ofReviewedFacult

La Cylindricine C (méthodologie et Synthèse)

Les cylindricines sont des substances naturelles issues d'une ascidie (petit organisme marin) appelée " Clovelina cylindrica " que l'on trouve sur la côte Est de la Tasmanie. Ces molécules ont des propriétés cytotoxiques contre les tumeurs solides, c'est à dire au stade pré-métastatique. L'originalité du squelette tricyclique azaspiranique des cylindricines a suscité l'intérêt de nombreux groupes de synthèse organique désireux de relever de nouveaux défis structuraux. Le premier chapitre de cette thèse décrit ces molécules ainsi que les diverses synthèses publiées. Le deuxième chapitre discute d'une nouvelle méthodologie de formation de cycles azaspiro ainsi que d'une partie de leurs applications. Le troisième chapitre traite des diverses stratégies et voies d'accès aux cylindricines par l'élaboration d'un composé modèle. La synthèse d'analogues ainsi qu'une étude stéréochimique des produits obtenus sont également détaillées dans ce chapitre. Le dernier chapitre décrit les synthèses stéréocontrôlées de la (-) Cylindricine C ainsi que de son épimère non naturel la (-) 2-Epicylindricine C, sachant que les autres cylindricines pourraient s'obtenir à partir de la Cylindricine C.LYON1-BU.Sciences (692662101) / SudocSudocFranceF

Nouvelle approche de la synthèse du FR-900482 (Synthèse totale du FR-6679)

Les FR-900482 et FR-66979 sont des produits naturels isolés de la même souche de champignons et qui possèdent d'intéressantes propriétés anti-tumorales. Leur structure inhabituelle, proche de celle des mitomycines, constitue un important challenge synthétique. Dans le but de réaliser la synthèse totale de ces substances, nous avons développé une nouvelle méthodologie pour obtenir des composés de type benzazocènes qui sont d'importants intermédiaires dans la synthèse du FR-900482 et du FR-66979. Cette méthode, mise au point sur un composé modèle et dont nous avons élucidé le mécanisme, consiste à provoquer une transposition dite de " homo-Brook " d'un béta-hydroxysilane qui induit une expansion de cycle par ouverture d'une aziridine. Cette transformation conduit directement à un benzazocène correctement fonctionnalisé pour la synthèse des FR-900482 et FR-66979. Grâce à cette méthodologie, nous avons pu achever la synthèse totale du FR-66979. Cette thèse comporte une partie bibliographique qui traite de l'activité biologique de ces produits naturels ainsi que des différentes approches rapportées dans la littérature visant à leur synthèse. Le deuxième chapitre de la thèse porte sur la mise au point de l'étape clé de notre synthèse grâce à l'étude d'un composé modèle. Le troisième et dernier chapitre décrit la synthèse totale du FR-66979.LYON1-BU.Sciences (692662101) / SudocLYON-ENS Sciences (693872304) / SudocSudocFranceF