Métodos y herramientas bioinformáticas : contribuciones a la mejora del diagnóstico y la gestión de pacientes

En esta tesis hemos aplicado y desarrollado técnicas bioinformáticas para tratar de ayudar a los clínicos, a los biólogos y a otros bioinformáticos. Hemos integrado y usado datos médicos y genómicos con la finalidad de estudiar las relaciones gen-fenotipo (capítulo 4), ayudar en el manejo de pacientes con COVID-19 (capítulo 5) y encontrar biomarcadores para el diagnóstico de enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer (capítulo 6). En definitiva, el objetivo es ayudar en las decisiones clínicas y mejorar el diagnóstico de enfermedades. Por un lado, se han analizado datos utilizando estadística y técnicas de Machine Learning (ML). Por otro, se han desarrollado métodos y herramientas bioinformáticas para intentar solucionar problemas y facilitar los análisis. Por tanto, tenemos aportes en las dos grandes ramas de la bioinformática, el análisis de datos y el desarrollo de herramientas. Una de las grandes cuestiones de la biología y la medicina genética es la asociación entre los genes y el fenotipo. Una enfermedad puede asociarse a un determinado fenotipo y a unos genes concretos. Además, los investigadores y genetistas pueden definir enfermedades utilizando una lista de genes, esto se conoce como paneles de genes. Dadas dos enfermedades parecidas el diagnóstico diferencial y la correcta asociación gen-fenotipo puede ser compleja. Debido a la importancia de estas relaciones se han realizado esfuerzos para conocer las asociaciones gen-fenotipo. La información de estas asociaciones gen-fenotipo se ha ido recopilando generando multitud de bases de datos. En el capítulo 4 desarrollamos una herramienta bioinformática (PhenoExam) para centralizar el uso de diferentes bases de datos posibilitando realizar pruebas estadísticas y estudiar las relaciones gen-fenotipo. Primero, detectamos una necesidad de comparar dos conjuntos de genes en base a sus fenotipos. Después, elaboramos métodos para realizar estas comparaciones determinando su similitud y diferencias. PhenoExam es capaz de concluir si esas similitudes entre fenotipos son estadísticamente relevantes. Además, es capaz de determinar en los paneles de genes de enfermedades muy similares sus diferencias. Hemos validado PhenoExam con enfermedades similares definidas por sus paneles de genes y utilizando genes derivados de investigaciones para intentar descubrir asociaciones gen-fenotipo. Esta herramienta se encuentra disponible en R y en Web. Por otro lado, esta tesis ha tenido lugar durante un periodo de pandemia causado por el COVID-19. Gracias al proyecto de la Fundación Séneca y a los datos del Servicio Murciano de Salud hemos podido trabajar con datos médicos de unos 86.000 pacientes de COVID-19. Utilizando estos datos hemos realizando un estudio retrospectivo (capítulo 5). Hemos extraído información relevante utilizando estadística y ML para estudiar la relación entre sexo, edad y comorbilidades con los diversos tipos de pacientes. Además, hemos desarrollado un método para lidiar con el desbalanceo y lo hemos aplicado en la construcción de modelos predictivos. Estos modelos han determinado con una buena exactitud el estado final del paciente (fallece o sobrevive) o la necesidad de hospitalización (externo o ingreso) con los datos que conocíamos en el momento del diagnóstico (edad, sexo y comorbilidades). Por último, utilizando datos clínicos, información genómica y transcriptómica hemos desarrollado un biomarcador de Alzheimer en fases tempranas de la enfermedad (capítulo 6). El Alzheimer es una enfermedad compleja y en la que es difícil obtener un diagnóstico temprano. Además, por sus síntomas, difícil de diferenciar de otras similares e incluso de confirmar hasta el fallecimiento del paciente. Utilizando la información transcriptómica procedente del RNA libre del plasma sanguíneo y técnicas de ML hemos desarrollado un biomarcador que detecta Alzheimer en fases tempranas con gran precisión. Hemos estudiado su comportamiento en diferentes estadios de la enfermedad obteniendo resultados prometedores. Finalmente, determinamos su especificidad comparando con el resultado obtenido en otras enfermedades neurodegenerativas.In this thesis, we have applied and developed bioinformatics techniques in an attempt to help clinicians, biologists, and other bioinformaticians. We have integrated and utilized medical and genomic data with the purpose of studying gene-phenotype relationships (chapter 4), assisting in the management of COVID-19 patients (chapter 5), and finding biomarkers for the diagnosis of neurodegenerative diseases such as Alzheimer's (chapter 6). Ultimately, the goal is to assist in clinical decision-making and improve the diagnosis of diseases. On one hand, data has been analyzed using statistical and Machine Learning (ML) techniques. On the other hand, bioinformatics methods and tools have been developed to solve problems and facilitate analyses. Therefore, we have contributed to the two major branches of bioinformatics, data analysis and tool development. One of the relevant questions in biology and genetic medicine is the association between genes and phenotype. A disease can be associated with a certain phenotype and specific genes. Additionally, researchers and geneticists can define diseases using a list of genes, known as gene panels. Given two similar diseases, differential diagnosis and the gene-phenotype association can be complex. Due to the importance of these relationships, efforts have been made to understand gene-phenotype associations. The information from gene-phenotype associations has been collected, generating numerous databases. In chapter 4, we develop a bioinformatics tool (PhenoExam) to integrate different databases, enabling the execution of statistical tests and the study of gene-phenotype relationships. First, we identified a need to compare two sets of genes based on their phenotypes. Then, we developed methods to make these comparisons by determining their similarities and differences. Using randomization PhenoExam is capable of concluding whether these phenotype similarities are statistically significant. Additionally, it can identify differences in the gene panels of very similar diseases. We have validated PhenoExam with similar diseases defined by their gene panels and used genes derived from research to attempt to uncover gene-phenotype associations. This tool is available in R and on the web. On the other hand, this thesis took place during a pandemic period caused by COVID-19. Thanks to the project of the Seneca Foundation and data from the Murcian Health Service, we were able to work with medical data from about 86,000 COVID-19 patients. Using these data, we conducted a retrospective study (chapter 5). We extracted relevant information using statistics and ML to study the relationship between sex, age, and comorbidities with various types of patients. Moreover, we developed a method to deal with imbalance, and we applied it in the construction of predictive models. These models have determined with good accuracy the final state of the patient (death or survival) or the need for hospitalization (outpatient or hospitalized) with the data we knew at the time of diagnosis (age, sex, and comorbidities). Finally, using clinical data, genomic and transcriptomic information, we have developed an early-stage Alzheimer's biomarker (chapter 6). Alzheimer's is a complex disease and one in which it is challenging to obtain an early diagnosis. Moreover, due to its symptoms, it is hard to distinguish from other similar conditions and even confirm until the patient's death. Using transcriptomic information derived from free RNA in blood plasma and ML techniques, we have developed a biomarker that detects Alzheimer's in early stages with high accuracy. We have studied its performance in different stages of the disease, obtaining promising results. Finally, we determined its specificity by comparing it with the result obtained in other neurodegenerative diseases

Functional genomics provide key insights to improve the diagnostic yield of hereditary ataxia

Improvements in functional genomic annotation have led to a critical mass of neurogenetic discoveries. This is exemplified in hereditary ataxia, a heterogeneous group of disorders characterised by incoordination from cerebellar dysfunction. Associated pathogenic variants in more than 300 genes have been described, leading to a detailed genetic classification partitioned by age-of-onset. Despite these advances, up to 75% of patients with ataxia remain molecularly undiagnosed even following whole genome sequencing, as exemplified in the 100,000 Genomes Project. This study aimed to understand whether we can improve our knowledge of the genetic architecture of hereditary ataxia by leveraging functional genomic annotations, and as a result, generate insights and strategies that raise the diagnostic yield. To achieve these aims, we used publicly-available multi-omics data to generate 294 genic features, capturing information relating to a gene's structure, genetic variation, tissue-specific, cell-type-specific and temporal expression, as well as protein products of a gene. We studied these features across genes typically causing childhood-onset, adult-onset or both types of disease first individually, then collectively. This led to the generation of testable hypotheses which we investigated using whole genome sequencing data from up to 2,182 individuals presenting with ataxia and 6,658 non-neurological probands recruited in the 100,000 Genomes Project. Using this approach, we demonstrated a high short tandem repeat (STR) density within childhood-onset genes suggesting that we may be missing pathogenic repeat expansions within this cohort. This was verified in both childhood- and adult-onset ataxia patients from the 100,000 Genomes Project who were unexpectedly found to have a trend for higher repeat sizes even at naturally-occurring STRs within known ataxia genes, implying a role for STRs in pathogenesis. Using unsupervised analysis, we found significant similarities in genomic annotation across the gene panels, which suggested adult- and childhood-onset patients should be screened using a common diagnostic gene set. We tested this within the 100,000 Genomes Project by assessing the burden of pathogenic variants among childhood-onset genes in adult-onset patients and vice versa. This demonstrated a significantly higher burden of rare, potentially pathogenic variants in conventional childhood-onset genes among individuals with adult-onset ataxia. Our analysis has implications for the current clinical practice in genetic testing for hereditary ataxia. We suggest that the diagnostic rate for hereditary ataxia could be increased by removing the age-of-onset partition, and through a modified screening for repeat expansions in naturally-occurring STRs within known ataxia-associated genes, in effect treating these regions as candidate pathogenic loci

Currículum, saberes y prácticas ¿Qué dicen algunos medios masivos? ¿Hacia dónde y cómo puede evolucionar el tema en los próximos 10 años? ‒ De cómo la futuridad supera la prospectiva

Fil: Nakayama, Lilia. Universidad Católica de Córdoba. Facultad de Educación; Argentina.Fil: Calneggia, María Isabel. Universidad Católica de Córdoba. Facultad de Educación; ArgentinaFil: Di Francesco, Adriana Carlota. Universidad Católica de Córdoba. Facultad de Educación; ArgentinaFil: Cignoli, María de los Ángeles. Universidad Católica de Córdoba. Facultad de Educación; Argentin

Estudios de prospectiva en educación. Currículum, saberes y prácticas ¿Hacia dónde y cómo puede evolucionar el tema en los próximos 10 años?

Fil: Ferreyra, Horacio Ademar. Universidad Católica de Córdoba. Facultad de Educación; ArgentinaFil: Di Francesco, Adriana Carlota. Universidad Católica de Córdoba. Facultad de Educación; ArgentinaFil: Tenutto, Marta Alicia. Universidad Católica de Córdoba. Facultad de Educación; Argentin

Currículum, saberes y prácticas : ¿Hacia dónde y cómo puede evolucionar el escenario educativo respecto a las nociones de currículum, saberes y prácticas según los actores sociales participantes en los próximos 10 años?

Fil: Ferreyra, Horacio Ademar. Universidad Católica de Córdoba. Facultad de Educación; Argentina.Fil: Olmos, Alicia Eugenia. Universidad Católica de Córdoba. Facultad de Educación; Argentina.Fil: Melo, Johana Andrea. Universidad Católica de Córdoba. Facultad de Educación; Argentina.Fil: Valderrama Suarez, Daniel Alejandro. Universidad Católica de Córdoba. Facultad de Educación; Argentina.Fil: Alcota, Silvia Beatriz. Universidad Católica de Córdoba. Facultad de Educación; Argentina.Fil: Armijos Torres, Dyana Lizbeth. Universidad Católica de Córdoba. Facultad de Educación; Argentina.Fil: Benedetti, Luis Pedro. Universidad Católica de Córdoba. Facultad de Educación; Argentina.Fil: Cabezas, Andrés. Universidad Católica de Córdoba. Facultad de Educación; Argentina.Fil: Calbacho Contreras, Valentina Paz. Universidad Católica de Córdoba. Facultad de Educación; Argentina.Fil: Capano Romano, Silvana. Universidad Católica de Córdoba. Facultad de Educación; Argentina.Fil: Casella, Jorgelina María Inés. Universidad Católica de Córdoba. Facultad de Educación; Argentina.Fil: Cignoli, María de los Ángeles. Universidad Católica de Córdoba. Facultad de Educación; Argentina.Fil: Córtes Soza, Yerko Iván. Universidad Católica de Córdoba. Facultad de Educación; Argentina.Fil: Di Francesco, Adriana Carlota. Universidad Católica de Córdoba. Facultad de Educación; Argentina.Fil: Forttes Iribarren, Claudia Paz. Universidad Católica de Córdoba. Facultad de Educación; Argentina.Fil: García, Silvina Raquel. Universidad Católica de Córdoba. Facultad de Educación; Argentina.Fil: Gattone, Carina Andrea. Universidad Católica de Córdoba. Facultad de Educación; Argentina.Fil: Gómez Rojas, Isabel Margarita. Universidad Católica de Córdoba. Facultad de Educación; Argentina.Fil: Ledesma, Mariela del Valle. Universidad Católica de Córdoba. Facultad de Educación; Argentina.Fil: Leighton Vallejos, Erich Daniel Evaristo. Universidad Católica de Córdoba. Facultad de Educación; Argentina.Fil: Marino, Claudia Alejandra. Universidad Católica de Córdoba. Facultad de Educación; Argentina.Fil: Nakayama, Lilia. Universidad Católica de Córdoba. Facultad de Educación; Argentina.Fil: Olmedo, María Laura. Universidad Católica de Córdoba. Facultad de Educación; Argentina.Fil: Paredes, Juan Manuel. Universidad Católica de Córdoba. Facultad de Educación; Argentina.Fil: Parra Cisterna, Jeanette Adriana. Universidad Católica de Córdoba. Facultad de Educación; Argentina.Fil: Puin López, Jesús Gonzalo. Universidad Católica de Córdoba. Facultad de Educación; Argentina.Fil: Revello Barovero, Ethel Natalia. Universidad Católica de Córdoba. Facultad de Educación; Argentina.Fil: Salas, Andrea Verónica. Universidad Católica de Córdoba. Facultad de Educación; Argentina.Fil: Schwartz, Gladys Catalina. Universidad Católica de Córdoba. Facultad de Educación; Argentina.Fil: Suarez, Viviana Irma. Universidad Católica de Córdoba. Facultad de Educación; Argentina.Fil: Tejeda Sobrino, Carola del Valle. Universidad Católica de Córdoba. Facultad de Educación; Argentina.Fil: Vargas, Carola Inés. Universidad Católica de Córdoba. Facultad de Educación; Argentina.Fil: Welter, Adriana Beatriz. Universidad Católica de Córdoba. Facultad de Educación; Argentina.Fil: Woloszyn, Mabel Graciela. Universidad Católica de Córdoba. Facultad de Educación; Argentina.Fil: Zaragoza, Mariano Hugo. Universidad Católica de Córdoba. Facultad de Educación; Argentina