A PAUC-based Estimation Technique for Disease Classification and Biomarker Selection.

The partial area under the receiver operating characteristic curve (PAUC) is a well-established performance measure to evaluate biomarker combinations for disease classification. Because the PAUC is defined as the area under the ROC curve within a restricted interval of false positive rates, it enables practitioners to quantify sensitivity rates within pre-specified specificity ranges. This issue is of considerable importance for the development of medical screening tests. Although many authors have highlighted the importance of PAUC, there exist only few methods that use the PAUC as an objective function for finding optimal combinations of biomarkers. In this paper, we introduce a boosting method for deriving marker combinations that is explicitly based on the PAUC criterion. The proposed method can be applied in high-dimensional settings where the number of biomarkers exceeds the number of observations. Additionally, the proposed method incorporates a recently proposed variable selection technique (stability selection) that results in sparse prediction rules incorporating only those biomarkers that make relevant contributions to predicting the outcome of interest. Using both simulated data and real data, we demonstrate that our method performs well with respect to both variable selection and prediction accuracy. Specifically, if the focus is on a limited range of specificity values, the new method results in better predictions than other established techniques for disease classification

Efficient Switching of RAFT to Hydroxyl Capped Polymers as a Versatile Scaffold for Block Copolymer Synthesis

The RAFT polymerization is a versatile technique to synthesize polymers with narrow dispersity and high chain-end functionality. To enable a switch from RAFT to other polymerization protocols, the RAFT polymers were transformed via a novel end-group conversion into OH functional polymers. The procedure was employed to synthesize a variety of sulfur-free (multi-) block (star) copolymers. The complex polymers were analyzed via LCCC-SEC, SEC/ESI-MS, and SEC/FT-IR

Direct observation of interface and nanoscale compositional modulation in ternary III-As heterostructure nanowires

Straight, axial InAs nanowire with multiple segments of GaInAs were grown. High resolution X-ray energy-dispersive spectroscopy (EDS) mapping reveal the distribution of group III atoms at the axial interfaces and at the sidewalls. Significant Ga enrichment, accompanied by a structural change is observed at the GaInAs/InAs interfaces and a higher Ga concentration for the early grown GaInAs segments. The elemental map and EDS line profile infer Ga enrichment at the facet junctions between the sidewalls. The relative chemical potentials of ternary alloys and the thermodynamic driving force for liquid to solid transition explains the growth mechanisms behind the enrichment.Comment: 12 Pages, 4 figure

Temozolomid und pegyliertes liposomales Doxorubicin in Kombination mit Strahlentherapie in der Ersttherapie von Patienten mit Glioblastom WHO Grad IV – eine Phase I/II – Studie (RNOP – 09)

Hintergrund: Die EORTC26981/NCIC-CE.3-Studie hatte 2005 zur Etablierung eines neuen Standard-Therapieregimes für das Glioblastom geführt. Obwohl sich Temozolomid hierbei als wirksames Agens gezeigt hatte, bleibt die Prognose für diese Entität sehr schlecht und so wird nach neuen Therapien mit synergistischer Wirkung gesucht. Pegyliertes liposomales Doxorubicin (Caelyx ®) als vielversprechendes Agens für die Kombinationstherapie wurde bis dahin nur in der Rezidivtherapie verwendet. Methoden: In dieser Phase I/II-Studie wurde an einem Kollektiv von 63 Patienten mit erstmalig diagnostiziertem Glioblastom die kombinierte Verabreichung von pegyliertem liposomalem Doxorubicin (Caelyx ®) und Temozolomid, zusätzlich zur Strahlentherapie (60 Gy), untersucht. In Phase I wurde PEG-Dox nach einem 3/3-Dosiseskalationsschema verabreicht. In Phase II erhielten die Patienten PEG-Dox in einer Dosierung von 20 mg/qm einmalig vor Beginn der Strahlentherapie sowie an Tag 1 und 15 jedes 28-tägigen Zyklus der Erhaltungstherapie, welche 4 Wochen nach Bestrahlung begann. Temozolomid wurde während Strahlentherapie mit 75 mg/qm täglich, in der Adjuvans mit 150-200 mg/qm an Tag 1-5 jedes 28-tägigen Zyklus über insgesamt 12 Zyklen oder bis zum Progress verabreicht. Ergebnisse: Die Toxizität des Kombinationsregimes aus PEG-Dox, verlängerter Gabe von Temozolomid und Strahlentherapie war tolerabel. Hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens nach 12 Monaten (PFS-12) ergab sich ein Wert von 30,2%, das mediane Gesamtüberleben (mOS) im Gesamtkollektiv, einschließlich der Patienten aus Phase I, lag bei 17,6 Monaten. In einem historischen Vergleich mit der EORTC26981/NCIC-CE.3-Studie zeigte sich bei keinem der Endpunkte ein signifikanter Unterschied. Schlussfolgerung: Insgesamt betrachtet ist das untersuchte Kombinationsregime durchführbar und hinsichtlich des Toxizitätsprofils akzeptabel. Jedoch führte, verglichen mit den Ergebnissen der EORTC26981/NCIC-CE.3-Studie, weder die Hinzunahme von PEG-Dox noch die prolongierte Verabreichung von Temozolomid zu einer relevanten Verbesserung des Outcome

Topological Self-Stabilization with Name-Passing Process Calculi

Topological self-stabilization is the ability of a distributed system to have its nodes themselves establish a meaningful overlay network. Independent from the initial network topology, it converges to the desired topology via forwarding, inserting, and deleting links to neighboring nodes. We adapt a linearization algorithm, originally designed for a shared memory model, to asynchronous message-passing. We use an extended localized pi-calculus to model the algorithm and to formally prove its essential self-stabilization properties: closure and weak convergence for every arbitrary initial configuration, and strong convergence for restricted cases

Identifizierung und Charakterisierung von AST-1 in C. elegans, einem ETS Transkriptionsfaktor, der die axonale Wegfindung reguliert

Eine offene Frage in der Entwicklungsneurobiologie ist, wie Axone ihre synaptischen Partner finden. Ohne ein gerichtetes Auswachsen von Axonen kann sich kein funktionierendes Nervensystem bilden. Die Mechanismen mit denen Axone auf Signalmoleküle reagieren sind weitgehend unbekannt. Deshalb führten wir einen Screen in C. elegans durch mit Tieren, die GFP in den Kommandointerneuronen des Motorschaltkreises exprimierten. Wir isolierten zwei Allele mit Punktmutationen in dem bisher unbekannten Gen ast-1 (axonal steering). In Wildtyptieren verliefen die GFP exprimierenden Axone dicht gebündelt im rechten Ventralstrang. In ast-1 Mutanten waren die Interneuronaxone im Ventralstrang defaszikuliert und kreuzten vom rechten in das linke Bündel oder erreichten den Ventralstrang gar nicht. Die VC Motoneurone hatten ähnliche Faszikulierungsdefekte. Die Mutanten konnten sich normal fortbewegen, trotz der Defekte in den Kommandointerneuronen des Motorschaltkreises. Demnach kann der Motorschaltkreis bis zu einem gewissen Grad gestört werden, ohne dass er seine Funktionalität verliert. Das zielgerichtete Auswachsen anderer Axone war nicht beeinträchtigt. Zellschicksal, Zellwanderung oder nicht-neuronale Gewebe waren unbeeinflusst. Allerdings zeigten ast-1 Deletionsmutanten zusätzlich zu den neuronalen Defekten noch späte Differenzierungsdefekte des Pharynx. Ast-1 kodiert für einen Transkriptionsfaktor mit einer ETS DNS-Bindedomäne und ist eng mit der Fli-1 Unterfamilie in Säugetieren verwandt. Ast-1::YFP Expression begann während der Embryonalentwicklung in sensorischen Neuronen und Interneuronen, genau zu dem Zeitpunkt wenn sich Neurone differenzieren. Anschließend wurde die Expression schwächer bis in adulten Tieren nur noch wenige Neurone ast-1::YFP exprimierten. Wir konnten zeigen, dass ast-1 genetisch mit den Transkriptionsfaktoren zag-1 und lin-11 interagiert. AST-1 ist demnach Teil eines transkriptionellen Netzwerkes, das neuronale Differenzierung kontrolliert. Ast-1 interagiert zudem mit Genen, von denen bekannt ist, dass sie an axonaler Wegfindung beteiligt sind. Beispiele sind der UNC-6/Netrin Rezeptor UNC-40/DCC, das Aktin-modulierende Protein UNC-34/ENA und die extrazelluläre Matrixkomponente Nidogen. AST-1 könnte direkt die Expression von Genen steuern, die für Signalmoleküle oder Rezeptoren des axonalen Auswachsens kodieren, wobei die Zielgene bisher noch nicht identifiziert wurden. AST-1 reguliert sowohl in der neuronalen Differenzierung als auch bei der Morphogenese des Pharynx einen späten Schritt. Bemerkenswert bei der neuronalen Differenzierung ist die Spezifität von AST-1. Es agiert nur in einer bestimmten kleinen Untergruppe von Neuronen, wo es wiederum nur einen Teilaspekt der neuronalen Differenzierung, nämlich das zielgerichtete Auswachsen von Axonen, kontrolliert

Growth hormone, but not insulin-like growth factor I, induces a serum protease activity for insulin-like growth factor binding protein-3 in hypophysectomized rats in vivo

AbstractInsulin-like growth factor binding proteins (IGFBPs) modulate IGF action. Proteolytic cleavage of IGFBPs yields lower molecular forms with reduced ability to bind IGFs, thereby increasing IGF bioavailability. In serum from normal adult rats, we found a proteolytic activity for IGFBP-3, presumably a cation-dependent serine protease. It is lacking in serum from hypophysectomized rats and restored by infusion of growth hormone (GH), but not IGF I. Thus, IGF I does not appear to mediate the GH effect on IGFBP-3 proteolysis. Rather, GH seems to modulate IGF action indirectly via alteration of IGFBP-3 structure

Sotorasib Shows Intracranial Activity in Patients with KRAS G12C-Mutated Adenocarcinoma of the Lung and Untreated Active Brain Metastases.

Treatment with sotorasib has shown intracranial complete responses and continued intracranial stabilization in KRAS G12C-mutated non-small-cell lung carcinoma (NSCLC) patients with previously treated, stable brain metastases in a post hoc analysis of the ongoing CodeBreaK 100 trial. We present the case of a patient with KRAS G12C-mutant adenocarcinoma of the lung with active untreated brain metastases with a nearly complete intracranial response only 6 weeks after start of sotorasib illustrating the benefit of sotorasib in patients with active, previously untreated brain metastases in KRAS G12C-mutated NSCLC

Entwicklung eines Beurteilungssystems für die Zulassung von technischen Zutaten, Lebensmittelzusatzstoffen und Hilfsstoffen als nicht landwirtschaftliche Zutat in Bio-Erzeugnissen (Anhang VI der EU VO 2092/91) und erste Anwendung

Im diesem Projekt wurden vorhandene Konzepte für die Zulassung von Zusatzstoffen und technischen Hilfsstoffen für ökologische Lebensmittel sowie Konzepte für die Bewertung von Handelsprodukten dieser Stoffe gesichtet und mit dem Ziel der Weiterentwicklung ausgewertet. Hierbei wurden insbesondere die Zulassungskriterien für Zusatzstoffe und technische Hilfsstoffe intensiv diskutiert und Schwachpunkte in Beantragungs- und Bewertungsverfahren beleuchtet. Für das Themenfeld Zulassung von Zusatzstoffen und technischen Hilfsstoffen konnten im Ergebnis konkrete Materialien, die insbesondere auf eine Weiterentwicklung der Zulassungsverfahren in der EU abzielen, erarbeitet werden. Entwürfe einer weiterentwickelten Kriterienliste, eine Anleitung zur Erstellung von Beantragungsmaterialien und ein Verfahren zur zusammenfassenden Bewertung von Anträgen zur Zulassung von Zusatzstoffen und technischen Hilfsstoffen wurden entwickelt. Im Themenfeld Handelsproduktlisten von zugelassenen Zusatzstoffen und technischen Hilfsstoffen stellte sich zunächst das Problem, dass keine entwickelten Handelsproduktlisten zur Verfügung stehen. Hier wurde demzufolge zunächst diskutiert, ob und wenn ja mit welchen Voraussetzungen die Erarbeitung von Konzepten zur Erstellung solcher Listen überhaupt sinnvoll ist. Aus dieser Betrachtung wurde eine Reihe von Faktoren abgeleitet, die Grundlage eines erfolgreichen Konzeptentwurfes sind. Demzufolge wurde ein System für die Zulassung von Handelsprodukten von zugelassenen Zusatzstoffen und technischen Hilfsstoffen (Anhang VI A/B) für die Verarbeitung ökologischer Lebensmittel in seinen Grundzügen konzipiert