Kwantowochemiczne obliczenia właściwości strukturalnych i elektronowych oraz reaktywności klastera A w syntazie acetylokoenzymu A

Nikiel jest pierwiastkiem odgrywającym ważną rolę w biologii roślin oraz beztlenowych bakterii i archeonów. Jest on obecny w centrach reaktywności enzymów katalizujących wiele reakcji biochemicznych tych organizmów. Siedem z ośmiu metaloenzymów niklu katalizuje reakcje w których produkowane lub przetwarzane są następujące gazy: CO, CO2, CH4, H2, NH3 i O2. Ich poznanie jest ważne dla zrozumienia procesu powstawania życia na Ziemi, utrzymania równowagi ekologicznej oraz ze względu na potencjalne zastosowanie w przemyśle. Obiektem badan z zakresu teoretycznych metod w chemii wchodzących w zakres prezentowanej pracy doktorskiej jest dwucentrowy kompleks niklu, [Fe4S4]–NipNid, nazywany klasterem A. Stanowi on centrum aktywne syntazy acetylo-koenzymu A (ACS), enzymu który katalizuje reakcje powstawania acetylokoenzymu A z CO, CH3 i koenzymu A (CoASH) w bakteriach: Moorella thermoacetica i Carboxydothermus hydrogenoformans. Krystalografia oraz spektroskopia Mössbauera i EPR dostarczają wielu danych eksperymentalnych dotyczących złożonej struktury i reaktywności klastera, niewiele jest jednak prac obliczeniowych z nim związanych. Prezentują one ponadto różne podejścia do omawianego zagadnienia. Do zasadniczych celów pracy należą: (i) Wypracowanie modelu i metodyki obliczeń, która prawidłowo odtwarza doświadczalne dane strukturalne oraz potencjały redoks i wartości pKa dla klastera A. (ii) Zaproponowanie mechanizmu redukcji utlenionej formy klastera A (Aox). (iii) Wskazanie mechanizmu reakcji metylacji klastera A, będącej jednym z etapów powstawania acetylokoenzymu A. Przedstawione w pracy doktorskiej obliczenia wykonano przy pomocy programu Gaussian09. Wyniki otrzymano stosując metodę DFT oraz funkcjonał BP86 i bazę funkcyjna TZVP. W celu uwzględnienia efektów oddziaływania molekuły z rozpuszczalnikiem posłużono się modelem ciągłym PCM, ze stała dielektryczna "=4, 12, 20 i 80. W obliczeniach sprawdzono kilka typów modeli strukturalnych klastera A. Dla modeli tych przeprowadzono optymalizacje geometrii dla trzech form utlenienia klastera: Aox, Ared1, Ared2, oraz dla klastera A z ligandami ważnymi w cyklu katalitycznym enzymu. Pozwoliło to na ocenę wpływu wielkości modelu oraz otoczenia białkowego na właściwości redoksowe klastera A. Najważniejsze wnioski wynikające z pracy można sformułować następująco: (a) Geometria oraz właściwości redoksowe klastera A (potencjały redukcji i wartości pKa) zależą silnie od wielkości modelu strukturalnego, oraz od stałej dielektrycznej rozpuszczalnika w obliczeniach PCM. (b) Przeprowadzone obliczenia wyraźnie wskazują na protonacje na proksymalnym atomie niklu (Nip) w strukturach zredukowanych. (c) Zależność potencjałów redukcji od stałej dielektrycznej rozpuszczalnika pokazuje, ze na przebieg reakcji enzymatycznej silny wpływ ma środowisko reakcji. W mniej polarnych rozpuszczalnikach może ona mieć charakter rodnikowy, natomiast w rozpuszczalnikach polarnych przebiega prawdopodobnie według mechanizmu SN2. (d) Ważną rolę w procesie redukcji odgrywa ligand skoordynowany na atomie Nip w klasterze A

Theoretical study of cobalt and nickel complexes involved in methyl transfer reactions: structures, redox potentials and methyl binding energies

Cobalamins, cobalt glyoximate complexes and nickel complexes with Triphos (bis(diphenylphosphinoethyl)phenylphosphine) and PPh2CH2CH2SEt ligands were studied with the DFT/BP86 method in connection with methyl transfer reactions. Geometries, methyl binding energies and redox potentials were determined for the studied complexes. Three- and four-coordinate structures were considered for nickel complex with PPh2CH2CH2SEt ligand, whereas four- and five-coordinate for its methyl derivative. On the basis of calculations, the possible mechanism of methyl transfer reaction between cobalt and nickel complexes was considered

Soybean Seedlings Enriched with Iron and Magnesium - Impact on Germination, Growth and Antioxidant Properties

Abstract Iron (Fe) and magnesium (Mg) deficiency in human diets is a widespread problem observed in various regions of the world. Insufficient Fe uptake results in the development of iron dependent anaemia and depressed physical and intellectual performance. In turn Mg deficiency is associated with alterations in neuromuscular and cardiovascular systems. An emerging alternative to traditional supplementation of these elements in the form of pills, liquids or effervescent tablets, is introduction of fortified food products. In present study we show that preincubation of soybean seeds in Fe and Mg solutions leads to elevated content of these elements in the seedlings. Importantly the pretreatment did not affect germination rate, seedlings growth or, with an exception of Fe supplementation at highest concentration, antioxidant capacity. The obtained results indicate that preincubation of seeds in Fe and Mg solutions may be a promising method of obtaining enriched soybean sprouts

Treatment of patients with primary cutaneous lymphomas – real-life data

Background. Primary cutaneous lymphomas (PCL) comprise a heterogeneous group of neoplasms of mature lymphocytes with skin tropism. Although, by definition, these lymphomas are restricted to the skin at the time of diagnosis, during the course of the disease it may involve also lymph nodes and visceral organs. A close cooperation between a dermatologist and oncologist is required to ensure proper treatment. We present in a real-life data on treatment of patients with PCL between dermatology and oncology department. Material and methods. 104 patients were registered in a joined database of Oncology Department of Oncology Centre in Bydgoszcz and Dermatology Department of Medical University in Toruń between 2007 and 2017. Due to different clinical and prognostic features data from MF/SS (44 patients), non-MF/SS CTCLs and CBCLs were presented separately. Results. Median overall survival for patients with MF/SS was 76.7 months. Median follow-up time was 5 years.Background. Primary cutaneous lymphomas (PCL) comprise a heterogeneous group of neoplasms of mature lymphocytes with skin tropism. Although, by definition, these lymphomas are restricted to the skin at the time of diagnosis, during the course of the disease it may involve also lymph nodes and visceral organs. A close cooperation between a dermatologist and oncologist is required to ensure proper treatment. We present in a real-life data on treatment of patients with PCL between dermatology and oncology department. Material and methods. 104 patients were registered in a joined database of Oncology Department of Oncology Centre in Bydgoszcz and Dermatology Department of Medical University in Toruń between 2007 and 2017. Due to different clinical and prognostic features data from MF/SS (44 patients), non-MF/SS CTCLs and CBCLs were presented separately. Results. Median overall survival for patients with MF/SS was 76.7 months. Median follow-up time was 5 years

Safety and efficacy of interferon-alfa2b (IFN) in the treatment of patients with mycosis fungoides

W niniejszej pracy przedstawiono własne, jednoośrodkowe doświadczenia dotyczące stosowania interferonu w pierwszej linii leczenia systemowego ziarniniaka grzybiastego. Badaniem objęto grupę chorych leczonych w Centrum Onkologii w Bydgoszczy, u których po wyczerpaniu możliwości leczenia miejscowego oraz w stopniu zaawansowania Ib–III podjęto terapię systemową. Maksymalny czas prowadzenia terapii sięgał 3 lat. Interferon alfa jest leczeniem dobrze tolerowanym, skutkującym poprawąjakości życia u 80% chorych. Lek ten powoduje znaczną bądź całkowitą remisję trwającą do kilkunastu miesięcy. Terapia ziarniniaka grzybiastego jest leczeniem choroby przewlekłej, co wpływa na zasady prowadzenia terapii.This paper reports our own experience on interferon-alpha as the first-line systemic treatment of mycosis fungoides in the group of patients with advanced stages of disease after failure of skin-directedtherapies. Therapy resulted in improved quality of life and long-lasting, high response rate up to 80%. Given chronic character of MF special account must be taken not only to efficacy of the therapy, but also the safety

Treatment of patients with primary cutaneous lymphomas – real-life data

Background. Primary cutaneous lymphomas (PCL) comprise a heterogeneous group of neoplasms of mature lymphocytes with skin tropism. Although, by definition, these lymphomas are restricted to the skin at the time of diagnosis, during the course of the disease it may involve also lymph nodes and visceral organs. A close cooperation between a dermatologist and oncologist is required to ensure proper treatment. We present in a real-life data on treatment of patients with PCL between dermatology and oncology department.  Material and methods. 104 patients were registered in a joined database of Oncology Department of Oncology Centre in Bydgoszcz and Dermatology Department of Medical University in Toruń between 2007 and 2017. Due to different clinical and prognostic features data from MF/SS (44 patients), non-MF/SS CTCLs and CBCLs were presented separately.  Results. Median overall survival for patients with MF/SS was 76.7 months. Median follow-up time was 5 years

High efficacy of BGD (bendamustine, gemcitabine, and dexamethasone) in relapsed/refractory Hodgkin Lymphoma

The optimal salvage therapy in relapsed/refractory Hodgkin lymphoma (R/R HL) has not been defined so far. The goal of this multicenter retrospective study was to evaluate efficacy and safety of BGD (bendamustine, gemcitabine, dexamethasone) as a second or subsequent line of therapy in classical R/R HL. We have evaluated 92 consecutive R/R HL patients treated with BGD. Median age was 34.5 (19–82) years. Fifty-eight patients (63%) had received 2 or more lines of chemotherapy, 32 patients (34.8%) radiotherapy, and 21 patients (22.8%) an autologous hematopoietic stem cell transplantation (autoHCT). Forty-four patients (47.8%) were resistant to first line of chemotherapy. BGD therapy consisted of bendamustine 90 mg/m(2) on days 1 and 2, gemcitabine 800 mg/m(2) on days 1 and 4, dexamethasone 40 mg on days 1–4. Median number of BGD cycles was 4 (2–7). The following adverse events ≥ 3 grade were noted: neutropenia (22.8%), thrombocytopenia (20.7%), anemia (15.2%), infections (10.9%), AST/ALT increase (2.2%), and skin rush (1.1%). After BGD therapy, 51 (55.4%) patients achieved complete remission, 23 (25%)—partial response, 7 (7.6%)—stable disease, and 11 (12%) patients experienced progression disease. AutoHCT was conducted in 42 (45.7%) patients after BGD therapy, and allogeneic HCT (alloHCT) in 16 (17.4%) patients. Median progression-free survival was 21 months. BGD is a highly effective, well-tolerated salvage regimen for patients with R/R HL, providing an excellent bridge to auto- or alloHCT