Développement d'une approche multiéchelle pour l'étude des propriétés structurales et des réactivités d'assemblages complexes de biopolymères : les gels d'alginates

Biopolymers are macromolecules formed by the repetition of numerous subunits called monomers and derived from biomass. They constitute a class of materials used in various fields: pharmaceutical and cosmetic industry, tissue engineering, agro-alimentary and medicine. Their availability, price, non-toxicity and biodegradability make these materials a growing topic of interest to the community. The assembly of biopolymers in gels induced by an external factor (metal cations, pH and organic crosslinking agents) is one of their most interesting properties. The optimization of the physico-chemical, micro- and macroscopic properties of the gels necessitates understanding of factors that influence the gel equilibrium structures. Molecular modeling tools applied to study the inter- and intra-molecular interactions in biopolymer assemblies at short and long distances, such as covalent, electrostatic and the Van der Waals interactions or hydrogen bonds, can provide valuable information The effect of temperature and solvent also requires simulations on extended time and space scales. In this sense, a computational approach plays the role of "digital microscope".In this thesis, a multi-scale approach has been developed for the study of a group of polysaccharides: alginates. The formation of alginate/multivalent cation complexes (Alg/Mn+) is a determining step in the entire gelation process. The Density Functional Theory augmented with an empirical London dispersion term (DFT-D) applied to study various models of alginate complexes with divalent (Mn2+, Co2+, Cu2+ and Zn2+) and trivalent (Al3+, Cr3+, Ga3+, Fe3+, La3+ and Sc3+) metal cations led to the following conclusions. The tendency of binding energy of metal cations is independent on : the length and number of alginate chains, the presence of water in the first coordination sphere and the speciation of the metal. In all the hydrated structures, a monodentate mode of binding is established between the cation and the carboxylate groups. Thus, the interaction between cations and alginate depends only on local parameters which can be explained by a significant covalent contribution from the charge donation of carboxylic oxygen ligand atoms to Mn+. The importance of the binding strength for the complexation was confirmed by the DFT-D study of ion exchange using mixed La3+/Cu2+ alginate complexes. The Born-Oppenheimer Molecular Dynamics (BOMD) / Molecular Dynamics (MD) simulations of dimannuronates in water and lanthanum, and aluminum complexes revealed that water prevents the formation of intra-chain hydrogen bonds by solvating the functional groups. In the complexes of lanthanum dimannuronate and aluminum dimannuronate, the radial distribution functions of the carboxylic oxygen atoms confirm the establishment of a monodentate bonding mode. In all simulated complexes, no water molecule separates the metal ion from the ligand, thus forming inner sphere complex.As an alternative to MD simulations, a Monte Carlo parallel tempering method has been implemented in the deMon2k code. The QM/MM and QM/MC methods will also allow the examination of longer chains effect on the transition metal cations complexation by considering the temperature and the explicit aqueous solvent. These computational tools can be used straightforwardly for the study of other polysaccharides and biopolymers.Macromolécules formées par la répétition de nombreuses sous-unités appelées monomères, les biopolymères sont des polymères issus de la biomasse constituant une classe de matériaux utilisée dans des domaines très divers : industrie pharmaceutique et cosmétique, génie tissulaire, agroalimentaire et médical. Leur disponibilité, leur prix, leur non toxicité et leur biodégradabilité font de ces matériaux un sujet d’intérêt croissant pour la communauté. L’assemblage des biopolymères en gels induit par un facteur externe (cations métalliques, pH, agents réticulants organiques) est une de leurs propriétés les plus intéressantes. Une bonne compréhension de ces assemblages en vue d’optimiser les propriétés physico-chimiques, micro- et macroscopiques des gels passe nécessairement par une modélisation des biopolymères et de leurs interactions inter- et intramoléculaires. Cette modélisation doit être capable de fournir des descriptions précises de la réactivité des molécules et donc des interactions à courtes et longues distances telles que les interactions covalentes, électrostatiques et les liaisons de Van der Waals ou hydrogène. Mais l’effet de la température et du solvant exigent aussi des simulations sur des échelles de temps et d’espace étendues. En ce sens, une approche computationnelle joue le rôle de « microscope numérique ».Dans le cadre de cette thèse, une approche multi-échelle a été élaborée pour l’étude d’un groupe de polysaccharides : les alginates. La formation de complexes alginate/cation multivalent (Alg/Mn+) est une étape déterminante de tout le processus de gélification. L’étude suivant la théorie de la fonctionnelle de la densité avec correction de dispersion (DFT-D) de modèles d’alginates complexant des cations divalents (Mn2+, Co2+, Cu2+ et Zn2+ ) et trivalents (Al3+, Cr3+, Ga3+, Fe3+, La3+ et Sc3+) nous a mené aux conclusions suivantes. La tendance de l’énergie de liaison est indépendante de : la longueur et le nombre des chaines d’alginates, la présence d’eau dans la première sphère de coordination et la spéciation du métal. Dans toutes les structures hydratées, une liaison monodentate entre le cation et les groupements carboxylates est établie. Ainsi, l’interaction entre les cations et l’alginate ne dépend que de paramètres locaux que l’on peut expliquer par une contribution covalente significative provenant de la donation de charges des oxygènes ligands carboxyliques vers Mn+. L’importance de la force de liaison pour la complexation a été confirmée par l’étude DFT-D d’échanges cationiques. Les simulations Born-Oppenheimer Molecular Dynamics (BOMD)/Molecular Dynamics (MD) de dimannuronates dans l’eau et de complexes de lanthane et d’aluminium ont montré que l’eau prévient la formation de liaisons hydrogène intra-chaine en solvatant les groupements fonctionnels polaires. Dans les complexes de dimannuronate de lanthane et de dimannuronate d’aluminium, les fonctions de distribution radiale des atomes d’oxygène carboxyliques confirment l’établissement d’un mode de liaison monodentate. Dans tous les complexes simulés, aucune molécule d’eau ne sépare l’ion métallique et le ligand. Ceux-ci forment donc un complexe à sphère interne. Comme alternative aux simulations MD, une méthode de recuit parallèle Monte Carlo a été implémentée dans le code deMon2k. Les méthodes QM/MM et QM/MC permettront aussi d’examiner l’effet de chaines plus longues sur la complexation de cations de métaux de transition en considérant la température et le solvant aqueux explicite. Ces outils computationnels pourront être utilisés directement pour l’étude de différents polysaccharides et biopolymères

Development of a multiscale approach for the study of structural properties and reactivities of complex assemblies of biopolymers : the alginates gels

Macromolécules formées par la répétition de nombreuses sous-unités appelées monomères, les biopolymères sont des polymères issus de la biomasse constituant une classe de matériaux utilisée dans des domaines très divers : industrie pharmaceutique et cosmétique, génie tissulaire, agroalimentaire et médical. Leur disponibilité, leur prix, leur non toxicité et leur biodégradabilité font de ces matériaux un sujet d’intérêt croissant pour la communauté. L’assemblage des biopolymères en gels induit par un facteur externe (cations métalliques, pH, agents réticulants organiques) est une de leurs propriétés les plus intéressantes. Une bonne compréhension de ces assemblages en vue d’optimiser les propriétés physico-chimiques, micro- et macroscopiques des gels passe nécessairement par une modélisation des biopolymères et de leurs interactions inter- et intramoléculaires. Cette modélisation doit être capable de fournir des descriptions précises de la réactivité des molécules et donc des interactions à courtes et longues distances telles que les interactions covalentes, électrostatiques et les liaisons de Van der Waals ou hydrogène. Mais l’effet de la température et du solvant exigent aussi des simulations sur des échelles de temps et d’espace étendues. En ce sens, une approche computationnelle joue le rôle de « microscope numérique ».Dans le cadre de cette thèse, une approche multi-échelle a été élaborée pour l’étude d’un groupe de polysaccharides : les alginates. La formation de complexes alginate/cation multivalent (Alg/Mn+) est une étape déterminante de tout le processus de gélification. L’étude suivant la théorie de la fonctionnelle de la densité avec correction de dispersion (DFT-D) de modèles d’alginates complexant des cations divalents (Mn2+, Co2+, Cu2+ et Zn2+ ) et trivalents (Al3+, Cr3+, Ga3+, Fe3+, La3+ et Sc3+) nous a mené aux conclusions suivantes. La tendance de l’énergie de liaison est indépendante de : la longueur et le nombre des chaines d’alginates, la présence d’eau dans la première sphère de coordination et la spéciation du métal. Dans toutes les structures hydratées, une liaison monodentate entre le cation et les groupements carboxylates est établie. Ainsi, l’interaction entre les cations et l’alginate ne dépend que de paramètres locaux que l’on peut expliquer par une contribution covalente significative provenant de la donation de charges des oxygènes ligands carboxyliques vers Mn+. L’importance de la force de liaison pour la complexation a été confirmée par l’étude DFT-D d’échanges cationiques. Les simulations Born-Oppenheimer Molecular Dynamics (BOMD)/Molecular Dynamics (MD) de dimannuronates dans l’eau et de complexes de lanthane et d’aluminium ont montré que l’eau prévient la formation de liaisons hydrogène intra-chaine en solvatant les groupements fonctionnels polaires. Dans les complexes de dimannuronate de lanthane et de dimannuronate d’aluminium, les fonctions de distribution radiale des atomes d’oxygène carboxyliques confirment l’établissement d’un mode de liaison monodentate. Dans tous les complexes simulés, aucune molécule d’eau ne sépare l’ion métallique et le ligand. Ceux-ci forment donc un complexe à sphère interne. Comme alternative aux simulations MD, une méthode de recuit parallèle Monte Carlo a été implémentée dans le code deMon2k. Les méthodes QM/MM et QM/MC permettront aussi d’examiner l’effet de chaines plus longues sur la complexation de cations de métaux de transition en considérant la température et le solvant aqueux explicite. Ces outils computationnels pourront être utilisés directement pour l’étude de différents polysaccharides et biopolymères.Biopolymers are macromolecules formed by the repetition of numerous subunits called monomers and derived from biomass. They constitute a class of materials used in various fields: pharmaceutical and cosmetic industry, tissue engineering, agro-alimentary and medicine. Their availability, price, non-toxicity and biodegradability make these materials a growing topic of interest to the community. The assembly of biopolymers in gels induced by an external factor (metal cations, pH and organic crosslinking agents) is one of their most interesting properties. The optimization of the physico-chemical, micro- and macroscopic properties of the gels necessitates understanding of factors that influence the gel equilibrium structures. Molecular modeling tools applied to study the inter- and intra-molecular interactions in biopolymer assemblies at short and long distances, such as covalent, electrostatic and the Van der Waals interactions or hydrogen bonds, can provide valuable information The effect of temperature and solvent also requires simulations on extended time and space scales. In this sense, a computational approach plays the role of "digital microscope".In this thesis, a multi-scale approach has been developed for the study of a group of polysaccharides: alginates. The formation of alginate/multivalent cation complexes (Alg/Mn+) is a determining step in the entire gelation process. The Density Functional Theory augmented with an empirical London dispersion term (DFT-D) applied to study various models of alginate complexes with divalent (Mn2+, Co2+, Cu2+ and Zn2+) and trivalent (Al3+, Cr3+, Ga3+, Fe3+, La3+ and Sc3+) metal cations led to the following conclusions. The tendency of binding energy of metal cations is independent on : the length and number of alginate chains, the presence of water in the first coordination sphere and the speciation of the metal. In all the hydrated structures, a monodentate mode of binding is established between the cation and the carboxylate groups. Thus, the interaction between cations and alginate depends only on local parameters which can be explained by a significant covalent contribution from the charge donation of carboxylic oxygen ligand atoms to Mn+. The importance of the binding strength for the complexation was confirmed by the DFT-D study of ion exchange using mixed La3+/Cu2+ alginate complexes. The Born-Oppenheimer Molecular Dynamics (BOMD) / Molecular Dynamics (MD) simulations of dimannuronates in water and lanthanum, and aluminum complexes revealed that water prevents the formation of intra-chain hydrogen bonds by solvating the functional groups. In the complexes of lanthanum dimannuronate and aluminum dimannuronate, the radial distribution functions of the carboxylic oxygen atoms confirm the establishment of a monodentate bonding mode. In all simulated complexes, no water molecule separates the metal ion from the ligand, thus forming inner sphere complex.As an alternative to MD simulations, a Monte Carlo parallel tempering method has been implemented in the deMon2k code. The QM/MM and QM/MC methods will also allow the examination of longer chains effect on the transition metal cations complexation by considering the temperature and the explicit aqueous solvent. These computational tools can be used straightforwardly for the study of other polysaccharides and biopolymers

Développement d'une approche multiéchelle pour l'étude des propriétés structurales et des réactivités d'assemblages complexes de biopolymères : les gels d'alginates

Biopolymers are macromolecules formed by the repetition of numerous subunits called monomers and derived from biomass. They constitute a class of materials used in various fields: pharmaceutical and cosmetic industry, tissue engineering, agro-alimentary and medicine. Their availability, price, non-toxicity and biodegradability make these materials a growing topic of interest to the community. The assembly of biopolymers in gels induced by an external factor (metal cations, pH and organic crosslinking agents) is one of their most interesting properties. The optimization of the physico-chemical, micro- and macroscopic properties of the gels necessitates understanding of factors that influence the gel equilibrium structures. Molecular modeling tools applied to study the inter- and intra-molecular interactions in biopolymer assemblies at short and long distances, such as covalent, electrostatic and the Van der Waals interactions or hydrogen bonds, can provide valuable information The effect of temperature and solvent also requires simulations on extended time and space scales. In this sense, a computational approach plays the role of "digital microscope".In this thesis, a multi-scale approach has been developed for the study of a group of polysaccharides: alginates. The formation of alginate/multivalent cation complexes (Alg/Mn+) is a determining step in the entire gelation process. The Density Functional Theory augmented with an empirical London dispersion term (DFT-D) applied to study various models of alginate complexes with divalent (Mn2+, Co2+, Cu2+ and Zn2+) and trivalent (Al3+, Cr3+, Ga3+, Fe3+, La3+ and Sc3+) metal cations led to the following conclusions. The tendency of binding energy of metal cations is independent on : the length and number of alginate chains, the presence of water in the first coordination sphere and the speciation of the metal. In all the hydrated structures, a monodentate mode of binding is established between the cation and the carboxylate groups. Thus, the interaction between cations and alginate depends only on local parameters which can be explained by a significant covalent contribution from the charge donation of carboxylic oxygen ligand atoms to Mn+. The importance of the binding strength for the complexation was confirmed by the DFT-D study of ion exchange using mixed La3+/Cu2+ alginate complexes. The Born-Oppenheimer Molecular Dynamics (BOMD) / Molecular Dynamics (MD) simulations of dimannuronates in water and lanthanum, and aluminum complexes revealed that water prevents the formation of intra-chain hydrogen bonds by solvating the functional groups. In the complexes of lanthanum dimannuronate and aluminum dimannuronate, the radial distribution functions of the carboxylic oxygen atoms confirm the establishment of a monodentate bonding mode. In all simulated complexes, no water molecule separates the metal ion from the ligand, thus forming inner sphere complex.As an alternative to MD simulations, a Monte Carlo parallel tempering method has been implemented in the deMon2k code. The QM/MM and QM/MC methods will also allow the examination of longer chains effect on the transition metal cations complexation by considering the temperature and the explicit aqueous solvent. These computational tools can be used straightforwardly for the study of other polysaccharides and biopolymers.Macromolécules formées par la répétition de nombreuses sous-unités appelées monomères, les biopolymères sont des polymères issus de la biomasse constituant une classe de matériaux utilisée dans des domaines très divers : industrie pharmaceutique et cosmétique, génie tissulaire, agroalimentaire et médical. Leur disponibilité, leur prix, leur non toxicité et leur biodégradabilité font de ces matériaux un sujet d’intérêt croissant pour la communauté. L’assemblage des biopolymères en gels induit par un facteur externe (cations métalliques, pH, agents réticulants organiques) est une de leurs propriétés les plus intéressantes. Une bonne compréhension de ces assemblages en vue d’optimiser les propriétés physico-chimiques, micro- et macroscopiques des gels passe nécessairement par une modélisation des biopolymères et de leurs interactions inter- et intramoléculaires. Cette modélisation doit être capable de fournir des descriptions précises de la réactivité des molécules et donc des interactions à courtes et longues distances telles que les interactions covalentes, électrostatiques et les liaisons de Van der Waals ou hydrogène. Mais l’effet de la température et du solvant exigent aussi des simulations sur des échelles de temps et d’espace étendues. En ce sens, une approche computationnelle joue le rôle de « microscope numérique ».Dans le cadre de cette thèse, une approche multi-échelle a été élaborée pour l’étude d’un groupe de polysaccharides : les alginates. La formation de complexes alginate/cation multivalent (Alg/Mn+) est une étape déterminante de tout le processus de gélification. L’étude suivant la théorie de la fonctionnelle de la densité avec correction de dispersion (DFT-D) de modèles d’alginates complexant des cations divalents (Mn2+, Co2+, Cu2+ et Zn2+ ) et trivalents (Al3+, Cr3+, Ga3+, Fe3+, La3+ et Sc3+) nous a mené aux conclusions suivantes. La tendance de l’énergie de liaison est indépendante de : la longueur et le nombre des chaines d’alginates, la présence d’eau dans la première sphère de coordination et la spéciation du métal. Dans toutes les structures hydratées, une liaison monodentate entre le cation et les groupements carboxylates est établie. Ainsi, l’interaction entre les cations et l’alginate ne dépend que de paramètres locaux que l’on peut expliquer par une contribution covalente significative provenant de la donation de charges des oxygènes ligands carboxyliques vers Mn+. L’importance de la force de liaison pour la complexation a été confirmée par l’étude DFT-D d’échanges cationiques. Les simulations Born-Oppenheimer Molecular Dynamics (BOMD)/Molecular Dynamics (MD) de dimannuronates dans l’eau et de complexes de lanthane et d’aluminium ont montré que l’eau prévient la formation de liaisons hydrogène intra-chaine en solvatant les groupements fonctionnels polaires. Dans les complexes de dimannuronate de lanthane et de dimannuronate d’aluminium, les fonctions de distribution radiale des atomes d’oxygène carboxyliques confirment l’établissement d’un mode de liaison monodentate. Dans tous les complexes simulés, aucune molécule d’eau ne sépare l’ion métallique et le ligand. Ceux-ci forment donc un complexe à sphère interne. Comme alternative aux simulations MD, une méthode de recuit parallèle Monte Carlo a été implémentée dans le code deMon2k. Les méthodes QM/MM et QM/MC permettront aussi d’examiner l’effet de chaines plus longues sur la complexation de cations de métaux de transition en considérant la température et le solvant aqueux explicite. Ces outils computationnels pourront être utilisés directement pour l’étude de différents polysaccharides et biopolymères

Metadynamics combined with auxiliary density functional and density functional tight-binding methods: alanine dipeptide as a case study

International audienceApplication of ab initio molecular dynamics to study free energy surfaces (FES) is still not commonly performed because of the extensive sampling required. Indeed, it generally necessitates computationally costly simulations of more than several hundreds of picoseconds. To achieve such studies, efficient density functional theory (DFT) formalisms, based on various levels of approximate computational schemes, have been developed, and provide a good alternative to commonly used DFT implementations. We report benchmark results on the conformational change FES of alanine dipeptide obtained with auxiliary density functional theory (ADFT) and second- and third-order density functional tight-binding (DFTB) methods coupled to metadynamics simulations. The influence of an explicit water solvent is also studied with DFTB, which was made possible by its lower computational cost compared to ADFT. Simulations lengths of 2.1 and 15 ns were achieved with ADFT and DFTB, respectively, in a reasonably short computational time. ADFT leads to a free energy difference (ΔFeq-ax) of ∼ −3 kcal mol−1 between the two low energy conformers, C7eq and C7ax, which is lower by only 1.5 kcal mol−1 than the ΔFeq-ax computed with DFTB. The two minima in ADFT FES are separated by an energy barrier of 9 kcal mol−1, which is higher than the DFTB barriers by 2–4 kcal mol−1. Despite these small quantitative differences, the DFTB method reveals FES shapes, confor-mation geometries and energies of the stationary points in good agreement with these found with ADFT. This validates the promising applicability of DFTB to FES of reactions occurring in larger-size systems placed in complex environments

Complexation of Trivalent Metal Cations to Mannuronate Type Alginate Models from a Density Functional Study

Complexation of alginate models, built of β-d-mannuronic units (M) linked by a 1–4 glycosidic bridge, to Al³⁺, Sc³⁺, Cr³⁺, Fe³⁺, Ga³⁺, and La³⁺ cations was studied by applying the quantum chemical density functional theory (DFT) based method. The binding modes and energies were obtained for complexes with one, two, and three truncated alginate chain(s). In all the hydrated structures a monodentate binding mode is established to be the energetically most favored with shorter M³⁺···O­(COO^–) bonds than M³⁺···O­(OH) bonds. Coordination bond lengths are found to be specific to each cation and to depend very little on the water in the coordination sphere and on the number of saccharide units used to model an alginate chain. The binding energy tendency Fe³⁺ ≈ Cr³⁺ > Al³⁺ ≈ Ga³⁺ ≫ Sc³⁺ ≥ La³⁺ is not affected by the alginate models, the coordination to water molecules, and the number of chains. A significant covalent contribution that arises predominantly from a charge donation from the carboxylate oxygen to the metal cation was established from the orbital population analysis. An exothermic chain–chain association is predicted by the computed enthalpy variations. A comparison between the structural features of alginate complexation to trivalent and divalent cations is provided and discussed

Density Functional Study of Pd13 Magnetic Isomers in Gas-Phase and on (100)-TiO2 Anatase

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