Dysregulation of the mTOR Pathway Mediates Impairment of Synaptic Plasticity in a Mouse Model of Alzheimer's Disease

Background: The mammalian target of rapamycin (mTOR) is an evolutionarily conserved Ser/Thr protein kinase that plays a pivotal role in multiple fundamental biological processes, including synaptic plasticity. We explored the relationship between the mTOR pathway and b-amyloid (Ab)-induced synaptic dysfunction, which is considered to be critical in the pathogenesis of Alzheimer’s disease (AD). Methodology/Principal Findings: We provide evidence that inhibition of mTOR signaling correlates with impairment in synaptic plasticity in hippocampal slices from an AD mouse model and in wild-type slices exposed to exogenous Ab1-42. Importantly, by up-regulating mTOR signaling, glycogen synthase kinase 3 (GSK3) inhibitors rescued LTP in the AD mouse model, and genetic deletion of FK506-binding protein 12 (FKBP12) prevented Ab-induced impairment in long-term potentiation (LTP). In addition, confocal microscopy demonstrated co-localization of intraneuronal Ab42 with mTOR. Conclusions/Significance: These data support the notion that the mTOR pathway modulates Ab-related synaptic dysfunctio

The Zinc Dyshomeostasis Hypothesis of Alzheimer's Disease

Alzheimer's disease (AD) is the most common form of dementia in the elderly. Hallmark AD neuropathology includes extracellular amyloid plaques composed largely of the amyloid-β protein (Aβ), intracellular neurofibrillary tangles (NFTs) composed of hyper-phosphorylated microtubule-associated protein tau (MAP-tau), and microtubule destabilization. Early-onset autosomal dominant AD genes are associated with excessive Aβ accumulation, however cognitive impairment best correlates with NFTs and disrupted microtubules. The mechanisms linking Aβ and NFT pathologies in AD are unknown. Here, we propose that sequestration of zinc by Aβ-amyloid deposits (Aβ oligomers and plaques) not only drives Aβ aggregation, but also disrupts zinc homeostasis in zinc-enriched brain regions important for memory and vulnerable to AD pathology, resulting in intra-neuronal zinc levels, which are either too low, or excessively high. To evaluate this hypothesis, we 1) used molecular modeling of zinc binding to the microtubule component protein tubulin, identifying specific, high-affinity zinc binding sites that influence side-to-side tubulin interaction, the sensitive link in microtubule polymerization and stability. We also 2) performed kinetic modeling showing zinc distribution in extra-neuronal Aβ deposits can reduce intra-neuronal zinc binding to microtubules, destabilizing microtubules. Finally, we 3) used metallomic imaging mass spectrometry (MIMS) to show anatomically-localized and age-dependent zinc dyshomeostasis in specific brain regions of Tg2576 transgenic, mice, a model for AD. We found excess zinc in brain regions associated with memory processing and NFT pathology. Overall, we present a theoretical framework and support for a new theory of AD linking extra-neuronal Aβ amyloid to intra-neuronal NFTs and cognitive dysfunction. The connection, we propose, is based on β-amyloid-induced alterations in zinc ion concentration inside neurons affecting stability of polymerized microtubules, their binding to MAP-tau, and molecular dynamics involved in cognition. Further, our theory supports novel AD therapeutic strategies targeting intra-neuronal zinc homeostasis and microtubule dynamics to prevent neurodegeneration and cognitive decline

Place du génotypage de l'IL28B dans la prise en charge des patients atteints d'hépatite C chronique au CHU de Poitiers

Introduction : L'arrivée sur le marché des inhibiteurs de protéase amodifié les modalités de prise en charge de l'infection chronique par le VHC,en améliorant l'efficacité thérapeutique aux dépends de la tolérance.Pour l'aider dans son choix thérapeutique, le clinicien dispose de facteurs identifiés comme prédictifs d'une bonne réponse, comme le polymorphisme rs12979860de l'IL28B. L'objectif principal de notre étude était de déterminer la place de ce génotypage dans la prise en charge des patients. Matériel et méthodes : Il s'agit d'une étude rétrospective observationnelle ayant inclus les patients suivis au CHU et ayant fait l'objet d'une demande de génotypage entre décembre 2010 et décembre 2011. La recherche de ce polymorphisme s'est faite par séquençage. Résultats : Parmi les 105 patients inclus, 41 ont bénéficié d'une instauration de traitement à la suite du génotypage.Les patients orientés vers une bithérapie étaient principalement de génotype C/C pour l'IL28B (83.3%) et ceux orientés vers une trithérapie principalement de génotypeC/T ou T/T (89.7%).Les indications et posologies étaient conformes aux recommandations dans la majorité des cas. Les arrêts de traitement ont concerné 14 patients, dont 8 pour inefficacité et 3 pour effets indésirables. Discussion :Même si le génotypage de l'IL28B semble avoir une place importante dans la prise en charge des patients, le choix des molécules est d'abord conditionné par les antécédents thérapeutiques. Ainsi, les patients naïfs de traitement, présentant des facteurs initiaux de bonne réponse, notamment le génotype C/C, ont été orientés vers une bithérapie. En revanche, chez les patients en échec thérapeutique, l'impact de ces facteurs semble moindre. Conclusion :La Pharmacogénétique semble donc être un outil important dans la prise en charge thérapeutique actuelle des patients VHC. Cependant, son intérêt reste à confirmer avec l'arrivée des nouvelles thérapies.NANTES-BU Médecine pharmacie (441092101) / SudocSudocFranceF

Exposure to sucrose during periods of withdrawal does not reduce cocaine-seeking behavior in rats

International audienceConcomitant access to drugs of abuse and alternative rewards such as sucrose has been shown to decrease addiction-related behaviors in animals. Here we investigated whether access to sucrose during abstinence in contexts that are temporally and physically distinct from drug-related contexts could reduce subsequent drug seeking. In addition, we investigated whether a history of cocaine self-administration would alter the rewarding effects of sucrose. Rats self-administered cocaine for ten sessions, while yoked-saline rats received only saline injections, and then we subjected them to a 30-day withdrawal period during which they had access to water and sucrose continuously or intermittently according to a schedule that induces binge-drinking behavior. At the end of the withdrawal period, rats were tested for cocaine seeking behavior during a single 6 h session. We found that exposure to cocaine increased sucrose consumption only when rats had intermittent access to sucrose, but exposure to sucrose did not alter drug seeking regardless of the schedule of access. These results suggest that exposure to cocaine cross-sensitizes to the rewarding effects of sucrose, but exposure to sucrose during abstinence, temporally and physically distinct from drug-related environments, does not to reduce drug seeking

Etude du contrôle traductionnel dans des modèles de la maladie d'Alzheimer (recherche de cibles thérapeutiques)

POITIERS-BU Médecine pharmacie (861942103) / SudocPARIS-BIUP (751062107) / SudocSudocFranceF

Inhibition pharmacologique du TNF-alfa dans des modèles expérimentaux de la maladie d'Alzheimer (prévention des déficits mnésiques et de la neurotoxicité amyloïde)

POITIERS-BU Médecine pharmacie (861942103) / SudocSudocFranceF

Etude rétrospective de l'utilisation des héparines de bas poids moléculaire au cours de la grossesse

POITIERS-BU Médecine pharmacie (861942103) / SudocSudocFranceF

Éclairages sociologiques sur les conditions d’arrêt et de maintien de la pratique tabagique des volontaires d’un essai clinique

International audienceEn 2017, 26,9 % des Français étaient des fumeurs réguliers ; parmi eux plus de la moitie déclaraient avoir envie d’arrêter (Pasquereau et al., 2018). Un échantillon de 37 volontaires d’un essai clinique visant a tester l’efficacité d’un médicament dans le sevrage tabagique vs placebo a ete sollicite pour des entretiens visant a contribuer a l’analyse des logiques sociales a l’œuvre dans la démarche de cessation de la pratique tabagique. Parmi celles-ci se degagent la confiance differenciee selon le genre dans l’efficacité même du traitement, l’importance donnée a la volonté, le tout renvoyant finalement aux dispositions sociales et aux rétributions objectives et symboliques escomptées ou obtenues dans le cadre de la cessation de la pratique. Ces résultats suggèrent un rôle central de ces rétributions qui, dans une perspective pratique d’accompagnement du sevrage, peuvent être prises avantageusement en compte