Immunothérapie anti-tumorale active par vecteur bactérien vivant attenué (mise au point de l approche vaccinale "killed but metabolically active")

Récemment, la preuve de concept de l immunothérapie active (vaccin) a été effectuée chez l homme en traitement des cancers de la prostate métastatiques résistants à l hormonothérapie (sipuleucel-T, Provenge®). Le développement d une immunité cellulaire spécifique nécessite conjointement d une part, le transfert d un antigène protéique dans une cellule présentatrice d antigène et, d autre part, son activation pour générer une réponse T cytotoxique. Le laboratoire TheREx a développé une approche innovante et hautement efficace en injectant directement par voie sous-cutanée, à l aide d une bactérie vaccin, l antigène vaccinal dans les cellules présentatrices d antigène in situ afin de générer des lymphocytes T cytotoxiques anti-tumoraux. Les personnes atteintes de cancers sont fréquemment fragilisées par leur traitement, ce qui rend délicat l utilisation d un vecteur bactérien vivant atténué. Nous avons donc mis au point une nouvelle souche de bactéries dit tués mais métaboliquement actif reposant sur le même principe d injection de l antigène vaccinal, via le système de sécrétion de type III (SSTT) de Pseudomonas aeruginosa. Ce concept récent dit vaccin KBMA (Killed But Metabollically Active microbes) permet d obtenir des bactéries semi-vivantes , capables de produire la protéine antigénique et de la vectoriser mais incapables de se répliquer chez l hôte, donc d une utilisation à niveau de risque le plus bas. Nous avons pu démontrer au cours de ce travail que ce nouveau vecteur était capable d engendrer in vivo une réponse immune spécifique vis-à-vis d un antigène, en faisant un bon candidat pour l immunothérapie antitumorale.Recently, active immunotherapy (vaccine) was successfully used as a secondary treatment of hormone-independent prostate cancer on human (sipuleucel-T, Provenge®). Development of specific cellular immunity needs, in a first hand, antigen transfer in an antigen presenting cell (APC). In another hand, activation of APC is a necessary step to generate a T-cytotoxic response. TheREx laboratory has developed an innovative and effective approach to subcutaneously inject the antigen directly into APC with a live-attenuated bacterial vector. We observed a production of specific CD8+ T lymphocytes against tumor-antigen, in response to this treatment.People affected by cancer are frequently vulnerable. Thus, it seems complicated to use a live-attenuated bacterial vector. We have developed a new bacterial-vector, called KBMA vaccine (Killed But Metabolically Active), based on the same antigen injection mechanism through the type III secretion system of Pseudomonas aeruginosa. This new concept gives KBMA bacteria able to produce antigen and to transfer it into APC without the ability to replicate into the host. Therefore, the secondary effects of such treatment are reduced. This work demonstrates the efficiency of this new bacterial vector for cancer immunotherapy.GRENOBLE1-BU Médecine pharm. (385162101) / SudocSudocFranceF

COVID-19 infection in adult patients with hematological malignancies: a European Hematology Association Survey (EPICOVIDEHA)

Background: Patients with hematological malignancies (HM) are at high risk of mortality from SARS-CoV-2 disease 2019 (COVID-19). A better understanding of risk factors for adverse outcomes may improve clinical management in these patients. We therefore studied baseline characteristics of HM patients developing COVID-19 and analyzed predictors of mortality. Methods: The survey was supported by the Scientific Working Group Infection in Hematology of the European Hematology Association (EHA). Eligible for the analysis were adult patients with HM and laboratory-confirmed COVID-19 observed between March and December 2020. Results: The study sample includes 3801 cases, represented by lymphoproliferative (mainly non-Hodgkin lymphoma n = 1084, myeloma n = 684 and chronic lymphoid leukemia n = 474) and myeloproliferative malignancies (mainly acute myeloid leukemia n = 497 and myelodysplastic syndromes n = 279). Severe/critical COVID-19 was observed in 63.8% of patients (n = 2425). Overall, 2778 (73.1%) of the patients were hospitalized, 689 (18.1%) of whom were admitted to intensive care units (ICUs). Overall, 1185 patients (31.2%) died. The primary cause of death was COVID-19 in 688 patients (58.1%), HM in 173 patients (14.6%), and a combination of both COVID-19 and progressing HM in 155 patients (13.1%). Highest mortality was observed in acute myeloid leukemia (199/497, 40%) and myelodysplastic syndromes (118/279, 42.3%). The mortality rate significantly decreased between the first COVID-19 wave (March–May 2020) and the second wave (October–December 2020) (581/1427, 40.7% vs. 439/1773, 24.8%, p value < 0.0001). In the multivariable analysis, age, active malignancy, chronic cardiac disease, liver disease, renal impairment, smoking history, and ICU stay correlated with mortality. Acute myeloid leukemia was a higher mortality risk than lymphoproliferative diseases. Conclusions: This survey confirms that COVID-19 patients with HM are at high risk of lethal complications. However, improved COVID-19 prevention has reduced mortality despite an increase in the number of reported cases.EPICOVIDEHA has received funds from Optics COMMITTM (COVID-19 Unmet Medical Needs and Associated Research Extension) COVID-19 RFP program by GILEAD Science, United States (Project 2020-8223)

Développement d'un vecteur bactérien pour l'immunothérapie anti-tumorale active et spécifique et caractérisation de la réponse immune induite

Despite cancer screening programs and the available therapeutic armamentarium, 8.2 million deaths worldwide were due to cancer in 2012 (data Globocan 2012, WHO). The antitumor immunotherapy is booming and aims at using the immune system of the host as a response against the tumor. The use of bacterial vectors, able to deliver an antigenic message and concomitantly stimulate innate immunity, is one of the most promising approaches to antitumor vaccination. Among these vectors, the bacterium Pseudomonas aeruginosa developed by our laboratory has the advantage of being able to inject in vivo tumor antigens via its type III secretion system (T3SS) directly in the intracellular compartment of antigen-presenting cells. The MHC I presentation pathway is thus favored and allows the generation of a cytotoxic T lymphocytes response against antigen-expressing tumors. However, further preclinical and clinical studies remain difficult, because of the risk of infection related to a bacterial pathogen, even if attenuated. In this work, we have developed a new strain of P. aeruginosa Killed But Metabolically Active (KBMA) unable to replicate, but still able to play its role as a vector. An analysis of the antitumor immune response following immunization with different vectors, allowed to demonstrate a strong tumor infiltration by antigen-specific CD8+ T lymphocytes, but also a long-term protection related to the presence of a major pool of antigen-specific effector memory CD8+ T cells. Finally we are seeking to apply this technology to the tumor antigen carbonic anhydrase 9 (CA9), expressed by many solid tumors in humans.Malgré les programmes de dépistage mis en place et le vaste arsenal thérapeutique disponible, 8,2 millions de décès dans le monde ont été attribués au cancer pour l'année 2012 (données Globocan 2012, OMS). L'immunothérapie antitumorale est en plein essor et consiste notamment à exploiter le système immunitaire de l'hôte pour obtenir une réponse contre la tumeur. L'utilisation de vecteurs bactériens, capables de délivrer un message antigénique et de stimuler de manière concomittante l'immunité innée, fait partie des approches de vaccination antitumorale prometteuses. Parmi ces vecteurs, une bactérie Pseudomonas aeruginosa mise au point par notre laboratoire présente l'intérêt de pouvoir injecter in vivo des antigènes de tumeur, via son système de sécrétion de type III (SST3), directement dans le compartiment intracellulaire des cellules présentatrices d'antigènes. La voie de présentation du CMH I est ainsi favorisée et permet la génération d'une réponse des lymphocytes T cytotoxiques vis-à-vis de la tumeur exprimant l'antigène. Cependant, la poursuite des études précliniques et cliniques paraît délicate, en raison du risque infectieux lié à une bactérie pathogène, quand bien même atténuée. Lors de ce travail, nous avons donc développé une nouvelle souche de P. aeruginosa Killed But Metabolically Active (KBMA), incapable de se répliquer, mais toujours apte à jouer son rôle de vecteur. Une analyse de la réponse immune antitumorale, suite à l'immunisation par différents vecteurs, a permis de mettre en évidence une forte infiltration de la tumeur par des lymphocytes T CD8+ spécifiques de l'antigène, mais également une protection à long terme liée à la présence d'un pool majoritaire de lymphocytes T CD8+ spécifiques effecteurs mémoires. Enfin nous avons cherché à appliquer cette technologie à l'antigène de tumeur anhydrase carbonique 9 (AC9), exprimé par de nombreuses tumeurs solides chez l'homme

Développement d'un vecteur bactérien pour l'immunothérapie anti-tumorale active et spécifique et caractérisation de la réponse immune induite

Despite cancer screening programs and the available therapeutic armamentarium, 8.2 million deaths worldwide were due to cancer in 2012 (data Globocan 2012, WHO). The antitumor immunotherapy is booming and aims at using the immune system of the host as a response against the tumor. The use of bacterial vectors, able to deliver an antigenic message and concomitantly stimulate innate immunity, is one of the most promising approaches to antitumor vaccination. Among these vectors, the bacterium Pseudomonas aeruginosa developed by our laboratory has the advantage of being able to inject in vivo tumor antigens via its type III secretion system (T3SS) directly in the intracellular compartment of antigen-presenting cells. The MHC I presentation pathway is thus favored and allows the generation of a cytotoxic T lymphocytes response against antigen-expressing tumors. However, further preclinical and clinical studies remain difficult, because of the risk of infection related to a bacterial pathogen, even if attenuated. In this work, we have developed a new strain of P. aeruginosa Killed But Metabolically Active (KBMA) unable to replicate, but still able to play its role as a vector. An analysis of the antitumor immune response following immunization with different vectors, allowed to demonstrate a strong tumor infiltration by antigen-specific CD8+ T lymphocytes, but also a long-term protection related to the presence of a major pool of antigen-specific effector memory CD8+ T cells. Finally we are seeking to apply this technology to the tumor antigen carbonic anhydrase 9 (CA9), expressed by many solid tumors in humans.Malgré les programmes de dépistage mis en place et le vaste arsenal thérapeutique disponible, 8,2 millions de décès dans le monde ont été attribués au cancer pour l'année 2012 (données Globocan 2012, OMS). L'immunothérapie antitumorale est en plein essor et consiste notamment à exploiter le système immunitaire de l'hôte pour obtenir une réponse contre la tumeur. L'utilisation de vecteurs bactériens, capables de délivrer un message antigénique et de stimuler de manière concomittante l'immunité innée, fait partie des approches de vaccination antitumorale prometteuses. Parmi ces vecteurs, une bactérie Pseudomonas aeruginosa mise au point par notre laboratoire présente l'intérêt de pouvoir injecter in vivo des antigènes de tumeur, via son système de sécrétion de type III (SST3), directement dans le compartiment intracellulaire des cellules présentatrices d'antigènes. La voie de présentation du CMH I est ainsi favorisée et permet la génération d'une réponse des lymphocytes T cytotoxiques vis-à-vis de la tumeur exprimant l'antigène. Cependant, la poursuite des études précliniques et cliniques paraît délicate, en raison du risque infectieux lié à une bactérie pathogène, quand bien même atténuée. Lors de ce travail, nous avons donc développé une nouvelle souche de P. aeruginosa Killed But Metabolically Active (KBMA), incapable de se répliquer, mais toujours apte à jouer son rôle de vecteur. Une analyse de la réponse immune antitumorale, suite à l'immunisation par différents vecteurs, a permis de mettre en évidence une forte infiltration de la tumeur par des lymphocytes T CD8+ spécifiques de l'antigène, mais également une protection à long terme liée à la présence d'un pool majoritaire de lymphocytes T CD8+ spécifiques effecteurs mémoires. Enfin nous avons cherché à appliquer cette technologie à l'antigène de tumeur anhydrase carbonique 9 (AC9), exprimé par de nombreuses tumeurs solides chez l'homme

Development of a bacterial vector for active specific antitumor immunotherapy and characterization of the related immune response.

Malgré les programmes de dépistage mis en place et le vaste arsenal thérapeutique disponible, 8,2 millions de décès dans le monde ont été attribués au cancer pour l'année 2012 (données Globocan 2012, OMS). L'immunothérapie antitumorale est en plein essor et consiste notamment à exploiter le système immunitaire de l'hôte pour obtenir une réponse contre la tumeur. L'utilisation de vecteurs bactériens, capables de délivrer un message antigénique et de stimuler de manière concomittante l'immunité innée, fait partie des approches de vaccination antitumorale prometteuses. Parmi ces vecteurs, une bactérie Pseudomonas aeruginosa mise au point par notre laboratoire présente l'intérêt de pouvoir injecter in vivo des antigènes de tumeur, via son système de sécrétion de type III (SST3), directement dans le compartiment intracellulaire des cellules présentatrices d'antigènes. La voie de présentation du CMH I est ainsi favorisée et permet la génération d'une réponse des lymphocytes T cytotoxiques vis-à-vis de la tumeur exprimant l'antigène. Cependant, la poursuite des études précliniques et cliniques paraît délicate, en raison du risque infectieux lié à une bactérie pathogène, quand bien même atténuée. Lors de ce travail, nous avons donc développé une nouvelle souche de P. aeruginosa Killed But Metabolically Active (KBMA), incapable de se répliquer, mais toujours apte à jouer son rôle de vecteur. Une analyse de la réponse immune antitumorale, suite à l'immunisation par différents vecteurs, a permis de mettre en évidence une forte infiltration de la tumeur par des lymphocytes T CD8+ spécifiques de l'antigène, mais également une protection à long terme liée à la présence d'un pool majoritaire de lymphocytes T CD8+ spécifiques effecteurs mémoires. Enfin nous avons cherché à appliquer cette technologie à l'antigène de tumeur anhydrase carbonique 9 (AC9), exprimé par de nombreuses tumeurs solides chez l'homme.Despite cancer screening programs and the available therapeutic armamentarium, 8.2 million deaths worldwide were due to cancer in 2012 (data Globocan 2012, WHO). The antitumor immunotherapy is booming and aims at using the immune system of the host as a response against the tumor. The use of bacterial vectors, able to deliver an antigenic message and concomitantly stimulate innate immunity, is one of the most promising approaches to antitumor vaccination. Among these vectors, the bacterium Pseudomonas aeruginosa developed by our laboratory has the advantage of being able to inject in vivo tumor antigens via its type III secretion system (T3SS) directly in the intracellular compartment of antigen-presenting cells. The MHC I presentation pathway is thus favored and allows the generation of a cytotoxic T lymphocytes response against antigen-expressing tumors. However, further preclinical and clinical studies remain difficult, because of the risk of infection related to a bacterial pathogen, even if attenuated. In this work, we have developed a new strain of P. aeruginosa Killed But Metabolically Active (KBMA) unable to replicate, but still able to play its role as a vector. An analysis of the antitumor immune response following immunization with different vectors, allowed to demonstrate a strong tumor infiltration by antigen-specific CD8+ T lymphocytes, but also a long-term protection related to the presence of a major pool of antigen-specific effector memory CD8+ T cells. Finally we are seeking to apply this technology to the tumor antigen carbonic anhydrase 9 (CA9), expressed by many solid tumors in humans

La dysfonction érectile (physiolopathologie, épidémiologie et prise en charge)

La dysfonction érectile n'est plus un sujet tabou. Les mécanismes physiologiques et physiopathologiques sont maintenant bien connus et les rapports statistiques dans différents pays montrent à quel point la population masculine peut être concernée et être demandeuse de traitement. Après les substances vaso-actives injectables, les traitements mécaniques et chirurgicaux, bienvenue aux molécules pro-érectiles par voie orale comme le sildénafil apparu en 98 avec un tapage médiatique sans précédent. Dans les dix dernières années, un nombre important de nouvelles molécules est apparu. Le plus grand progrès réalisé ces dernières années réside dans le fait que l'on accomplisse à présent des prises en charge globales dans lesquelles le médicament est associé à des conseils sexologiques ou à une vraie sexo-analyse.NANTES-BU Médecine pharmacie (441092101) / SudocSudocFranceF

Exhaustivité du remplissage du dossier médical papier des consultations externes aux urgences de la Roche sur Yon en 2006

Nous avons étudié, par un travail rétrospectif, le remplissage de 94 dossiers de consultations externes de médecine ou de traumatologie, dans le service des urgences du Centre Hospitalier Départemental de la Roche sur Yon sur l année 2006. Au préalable, une revue de la littérature permet de mettre en évidence les aspects légaux et recommandés du contenu d un dossier médical. Notre travail montre le manque d exhaustivité lors du remplissage des dossiers de consultations externes des urgences. Une amélioration de ce remplissage est attendue lors de l informatisation du service.NANTES-BU Médecine pharmacie (441092101) / SudocPARIS-BIUM (751062103) / SudocSudocFranceF

Emergence d une nouvelle infection opportuniste chez les patients immunodéprimés (l échinococcose alvéolaire)

BESANCON-BU Médecine pharmacie (250562102) / SudocSudocFranceF

A Token-Based MAC For Long-Distance IEEE802.11 Point-To-Point Links

WiFi-based Long Distance (WiLD) networks have emerged as a promising alternative approach for Internet in rural areas. However, the MAC layer, which is based on the IEEE802.11 standard, comprises contiguous stations in a cell and is spatially restricted to a few hundred meters at most. In this work, we summarize efforts by different researchers to use IEEE802.11 over long-distances. In addition, we introduce WiLDToken, our solution to optimizing the throughput and fairness and reducing the delay on WiLD links. Compared to previous alternative MAC layers protocols for WiLD, our focus is on optimizing a single link in a multi-radio multi-channel mesh. We implement our protocol in the ns-3 network simulator and show thatWiLDToken is superior to an adapted version of the Distributed Coordination Function (DCF) for different link distances. We find that the throughput on a single link is close to the physical data-rate without a major decrease over longer distances