Insuffisance ovarienne prématurée chez deux patientes présentant une délétion Xq

National audienceObjet L’insuffisance ovarienne prématurée (IOP) est une pathologie caractérisée par une absence ou un arrêt de la fonction ovarienne normale avant l’âge de 40 ans. Elle peut se manifester par une aménorrhée ou par une ménopause précoce. Elle est caractérisée au niveau hormonal par un hypo-œstrogénisme avec augmentation de l’excrétion des hormones gonadotrophiques. Les étiologies sont très hétérogènes et les anomalies chromosomiques semblent représenter 15 à 20 % des causes rapportées. Neuf régions critiques (premature ovarian failure [POF] 1 à 9) ont été décrites dans la littérature dont les loci POF1 et POF2 localisées sur le bras long du chromosome X (Xq26-Xq28 et Xq13.3-Xq21.1, respectivement). Ces deux régions seraient porteuses de gènes impliqués dans le développement ovarien. Parmi les gènes candidats localisés au niveau de ces régions, outre FMR1 (Xq27.3), on peut retenir le gène DIAPH2 (Xq22), le gène XPNPEP2 (Xq25) et le gène ZFX (Xq22.2-Xp21.3). Méthode Des analyses cytogénétiques : caryotype en bandes RHG, analyse chromosomique par puce à ADN (ACPA) et FISH ont été réalisés chez 2 femmes présentant une IOP. Résultats La première patiente est porteuse d’une délétion terminale Xq27.2q28 d’environ 14,4 Mb, incluant POF1 dont le principal gène candidat est FMR1. La deuxième patiente est porteuse d’une duplication interstitielle Xq23.32q22.1 d’environ 8,4 Mb au niveau de POF2 avec le gène DIAPH2, et d’une délétion terminale Xq22.1q28 d’environ 53,5Mb incluant POF1. Ces deux remaniements sont localisés sur le même chromosome X et résultent d’un mécanisme d’inversion-délétion-duplication non médié par recombinaison homologue non allélique (NAHR). Discussion La présence d’une délétion Xq terminale impliquant POF1 chez ces deux patientes conforte le rôle de cette région dans la survenue d’une IOP. Par ailleurs, aucun cas d’inversion-délétion-duplication du bras long du chromosome X chez une femme présentant une IOP n’est rapporté dans la littérature. Une perte de fonction du gène DIAPH2 a quant à elle été décrite comme responsable d’IOP, cependant, le rôle d’une duplication impliquant POF2 et ce gène DIAPH2 reste à établi

Chromosome marqueur surnuméraire dérivé du 19 en mosaïque : à propos d’un cas

National audienceNous rapportons le cas d’un garçon de 2 ans suivi pour un retard psychomoteur, un strabisme, une asymétrie hémi-corporelle et une hypotonie axiale. Devant ces troubles du développement, une analyse chromosomique par puce à ADN (ACPA) et un caryotype sanguin ont été réalisés. L’ACPA n’a pas montré de déséquilibre alors que le caryotype a mis en évidence la présence d’un chromosome marqueur surnuméraire (SMC) dans la moitié des métaphases (mos 46,XY,+mar[9]/46,XY[11]dn). Ce SMC n’a pas pu être identifié par FISH (sondes centromériques des chromosomes X, Y, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 14/22, 15, 16, 18 et 20). Ces résultats ont motivé la réalisation d’analyses cytogénétiques conventionnelles et moléculaires sur fibroblastes cutanés. Le SMC, observé dans 6 des 24 métaphases analysées, a une taille variable et est souvent plus volumineux que celui observé sur le caryotype sanguin. L’ACPA a montré qu’il s’agit d’un dérivé du chromosome 19 (faible mosaïque). Il correspond a priori à un anneau du 19 (mos 47,XY,+r(19)(p12q13.2)[6]/46,XY[18].arr[hg19] 19p12(20,594,660-24,340,741)x2∼3,19q11q13.2 (28,272,497-41,082,079)x2-3). Cette anomalie chromosomique explique vraisemblablement le retard global des acquisitions chez le patient. Il explique aussi l’infiltration graisseuse, qui est probablement en lien avec la présence dans l’anneau du gène AKT2, responsable, en cas de mutation gain de fonction, d’un syndrome avec hypoglycémie et hémi-hypertrophie corporelle. La composition variable du SMC entre tissus d’origine différente est un phénomène rarement rapporté. La discordance des résultats obtenus par les différentes analyses réalisées sur sang et peau montre leur complémentarité pour l’identification des SM

Karyotype is not dead (yet)!

International audienceBackground: While array-comparative genomic hybridization (a-CGH) and next-generation sequencing (NGS or exome) technologies have swiftly spread throughout the medical field, karyotype has gradually lost its leading role among genetic tests. Several international guidelines recommend starting with a-CGH screening then going on with exome analysis when investigating a patient with intellectual disability (ID) and no precise clinical diagnosis. A-CGH and whole exome sequencing increase etiologic diagnoses rate up to 30% in case of ID. However, physicians have to deal with the lack of qualitative information of the genome. Especially, exome and a-CGH analysis fail to detect chromosomal rearrangements because breakpoints are either located in introns or not associated with a gain or loss of genetic material. If these technologies cannot easily identify chromosomal translocations or inversions which sometimes split a gene, karyotype can. Discussion: For the 5 cases described, karyotype provided the right diagnosis for a Mendelian disease while molecular analysis remained unsuccessful. We conclude that when a Mendelian disease is strongly suggested clinically, if molecular analysis is normal, it could be very useful to carry out a karyotype in order to demonstrate a chromosomal rearrangement involving the targeted gene. If this gene is disrupted, the physician can confirm the suspected disease and give appropriate genetic counseling. Summary This article aims at keeping in mind that karyotype, this old-fashioned genetic tool, can still remain powerful and useful within some genetic issues. Even in this modern period of whole exome sequencing, young geneticists should know that karyotype remains a powerful and cheap technology, available throughout the world and can still do a lot for familie