Regulación por hormonas tiroideas de genes de señalización involucrados en vías de sobrevida y proliferación en células de linfoma T

The interaction of lymphoid tumor cells with components of the extracellular matrix via the integrin ?v?3 allows tumor survival and growth. This integrin was demonstrated to be the membrane receptor for thyroid hormones in several tissues. We found that thyroid hormones (THs), acting as soluble integrin ?v?3 ligands, activated growth-related signaling pathways in T-cell lymphomas (TCL). In this work we show that physiological concentrations of THs acting through the integrin ?V?3 induced angiogenesis and proliferation of immature and mature TLC cells. We characterized the transcriptional program triggered upon the activation of the integrin ?V?3 by TH, that is ultimately linked to a NF-?B dependent mechanism that lead to the induction of angiogenic and cell proliferation genes such as VEGF. Moreover, we found that pharmacological inhibition of integrin ?V?3 reduces the proliferation of T-cell lymphomas in pre-clinical models, including patient-derived xenografts of ALCL tumors. In sum, we here show that integrin ?V?3 transduces pro-survival signals into TCL nuclei, suggesting a novel mechanism for the endocrine modulation of TCL pathophysiology. Targeting this mechanism could constitute an effective and potentially low-toxicity chemotherapy-free treatment for TCL patients.Fil.: Cayrol, María Florencia. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquìmica; ArgentinaEn este trabajo evaluamos el rol que ejercen las hormonas tiroideas (HTs) a través de su receptor nuclear y de membrana (TR y mTR), sobre líneas de distintos subtipos de linfomas de células T humanos (LCT). Particularmente, se evaluó la acción del mTR utilizando HTs unidas a agarosa (HT-AG, impermeables a la célula) y demostramos que en células T malignas este receptor de membrana es la integrina ?V?3. Se determinaron los programas transcripcionales activados por HTs a través del mTR, y se observó que esta acción induce la expresión de genes involucrados en proliferación celular y angiogénesis. Se desarrollaron modelos in vivo donde se evaluó el crecimiento tumoral de distintas líneas humanas de LCT en ratones inmunodeficientes NOD-SCID y se encontró que la inhibición de la integrina ?V?3 disminuye el crecimiento de los mismos. Más aún, se evaluó el efecto de un inhibidor del mTR en un modelo pre-clínico de linfoma sonde se transplantaron tumores derivados pacientes ALCL, y se observó una disminución significativa de los tumores tratados con el inhibidor. Estos resultados nos proporcionan un marco de conocimiento, para la inhibición selectiva de la integrina ?V?3 como posible estrategia terapéutica para los pacientes con linfomas de células T

Thyroid status modulates T lymphoma growth via cell cycle regulatory proteins and angiogenesis

We have shown in vitro that thyroid hormones (THs) regulate the balance between proliferation and apoptosis of T lymphoma cells. The effects of THs on tumor development have been studied, but the results are still controversial. Herein, we show the modulatory action of thyroid status on the in vivo growth of T lymphoma cells. For this purpose, euthyroid, hypothyroid, and hyperthyroid mice received inoculations of EL4 cells to allow the development of solid tumors. Tumors in the hyperthyroid animals exhibited a higher growth rate, as evidenced by the early appearance of palpable solid tumors and the increased tumor volume. These results are consistent with the rate of cell division determined by staining tumor cells with carboxyfluorescein succinimidyl ester. Additionally, hyperthyroid mice exhibited reduced survival. Hypothyroid mice did not differ significantly from the euthyroid controls with respect to these parameters. Additionally, only tumors from hyperthyroid animals had increased expression levels of proliferating cell nuclear antigen and active caspase 3. Differential expression of cell cycle regulatory proteins was also observed. The levels of cyclins D1 and D3 were augmented in the tumors of the hyperthyroid animals, whereas the cell cycle inhibitors p16/INK4A (CDKN2A) and p27/Kip1 (CDKN1B) and the tumor suppressor p53 (TRP53) were increased in hypothyroid mice. Intratumoral and peritumoral vasculogenesis was increased only in hyperthyroid mice. Therefore, we propose that the thyroid status modulates the in vivo growth of EL4 T lymphoma through the regulation of cyclin, cyclin-dependent kinase inhibitor, and tumor suppressor gene expression, as well as the stimulation of angiogenesis.Fil: Sterle, Helena Andrea. Pontificia Universidad Católica Argentina ; ArgentinaFil: Valli, Eduardo. Pontificia Universidad Católica Argentina ; ArgentinaFil: Cayrol, Maria Florencia. Pontificia Universidad Católica Argentina ; ArgentinaFil: Paulazo, Maria Alejandra. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos; ArgentinaFil: Martinel Lamas, Diego José. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Díaz Flaqué, María Celeste. Pontificia Universidad Católica Argentina ; ArgentinaFil: Klecha, Alicia Juana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica; ArgentinaFil: Colombo, L.. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Oncología ; ArgentinaFil: Medina, Vanina Araceli. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Cremaschi, Graciela Alicia. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica; Argentina. Pontificia Universidad Católica Argentina ; ArgentinaFil: Barreiro Arcos, María Laura. Pontificia Universidad Católica Argentina ; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; Argentin

Classical and non-classical thyroid hormone intracellular pathways involved in T lymphoma growth

Thyroid hormones (THs) are important regulators of cell physiology. They are essential for the normal development and growth of mammals, especially for the neural differentiation and the regulation of the metabolism and the immune system. THs also induce the proliferation of several cell types. In human and murine T cell lymphomas (TCL) this effect involves the participation of genomic and nongenomic mechanisms as it was described by the use of free THs and non-cell permeable THs coupled to agarose (TH-ag). The classic actions of thyroid hormones involve the alteration of gene transcription via specific nuclear receptors. The discovery of other effects, independent of this classic mechanism, characterizes a new and non-classic mechanism that involves different signaling pathways. Both, free THs and TH-ag, activate protein kinase C, extracellular signalregulated kinases and NF-kB and they increase the intracellular calcium levels. However, only the preincubation of T cells with free THs leads to an increased intracellular content of signaling enzymes. T lymphomas display high expression levels of both, the TH nuclear receptors (TRs) and the putative membrane receptor for THs, the integrin αvβ3, which has been demonstrated to be responsible for THs non-genomic actions. Here, we reviewed the mechanisms involved in THs modulation of the lymphocyte physiology, analyzing the interplay between genomic and nongenomic actions in T cells and its contribution in the development of lymphomas.Fil: Barreiro Arcos, María Laura. Pontificia Universidad Católica Argentina "Santa María de los Buenos Aires". Instituto de Investigaciones Biomédicas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; ArgentinaFil: Sterle, Helena Andrea. Pontificia Universidad Católica Argentina "Santa María de los Buenos Aires". Instituto de Investigaciones Biomédicas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas; ArgentinaFil: Cayrol, Maria Florencia. Pontificia Universidad Católica Argentina "Santa María de los Buenos Aires". Instituto de Investigaciones Biomédicas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas; ArgentinaFil: Díaz Flaqué, María Celeste. Pontificia Universidad Católica Argentina "Santa María de los Buenos Aires". Instituto de Investigaciones Biomédicas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas; ArgentinaFil: Valli, Eduardo. Pontificia Universidad Católica Argentina "Santa María de los Buenos Aires". Instituto de Investigaciones Biomédicas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas; ArgentinaFil: Paulazo, Maria Alejandra. Pontificia Universidad Católica Argentina "Santa María de los Buenos Aires". Instituto de Investigaciones Biomédicas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas; ArgentinaFil: Klecha, Alicia Juana. Pontificia Universidad Católica Argentina "Santa María de los Buenos Aires". Instituto de Investigaciones Biomédicas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica; ArgentinaFil: Cremaschi, Graciela Alicia. Pontificia Universidad Católica Argentina "Santa María de los Buenos Aires". Instituto de Investigaciones Biomédicas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica; Argentin

Inhibition diminishes cell viability via PKC alpha (PKCa) in thyroid cancer cells

Thyroid carcinoma (TC) is the most common endocrine neoplasia.Its incidence has increased in the last 40 years worldwide. It comprises a group of tumors of different lineage and biological behavior.About half of TC are driven by an acquired activating mutation inthe BRAF oncogene. While targeted therapies have improved outcomes in melanoma patients, most TC patients become resistant orrecur suggesting that new or additive non-cross-reactive therapiesare needed. We have previously shown that PKCa mediates TSHand thyroid hormones proliferative effects in TC. Recent evidenceindicates that together PKCa overexpression and BRAF mutationshould contribute to tumorigenesis and resistance to anticancertherapies. We found that by inhibiting BRAF expression with RNAi inanaplastic TC cells with BRAF mutation, PKCa expression decreases as well, suggesting that the latter is found downstream of BRAF.Furthermore, a decrease in the expression of the cell proliferationmarker PCNA was observed in BRAF-depleted cells by westernblot analysis. Also, TC cells were sensitive to increasing doses ofthe BRAF inhibitor widely used in the clinic vemurafenib/PLX4032in a dose-dependent manner (p<0.0001) by Cell Titer Blue (CTB)assay. To begin to study the combined inhibition of PKC and BRAF,CTB assays were performed with increasing doses of vemurafenibin presence or absence of the PKC inhibitor GF109203X at selective concentrations in follicular TC cells carrying BRAF mutation. Weconfirmed the dose-dependency of vemurafenib and found that thecombination leads to a significant decrease in cell viability (p<0.5).Our results establish that the effective dual PKCa and BRAF blockade can significantly drive tumor proliferation inhibition. The results obtained could provide new therapeutic targets and alternatives tothe treatments currently used for this disease. Despite its increasingincidence and mortality in many cases, TC constitutes a very poorlystudied area in our country.Fil: Campos Haedo, Mateo Nicolas. Pontificia Universidad Católica Argentina "Santa María de los Buenos Aires". Instituto de Investigaciones Biomédicas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas; ArgentinaFil: Díaz Flaqué, María Celeste. Pontificia Universidad Católica Argentina "Santa María de los Buenos Aires". Instituto de Investigaciones Biomédicas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas; ArgentinaFil: Díaz Albuja, Johanna Abigail. Pontificia Universidad Católica Argentina "Santa María de los Buenos Aires". Instituto de Investigaciones Biomédicas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas; ArgentinaFil: Perona, Marina. Comisión Nacional de Energía Atómica. Gerencia de Área de Aplicaciones de la Tecnología Nuclear. Departamento de Radiobiología; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Debernardi, Maria Mercedes. Pontificia Universidad Católica Argentina "Santa María de los Buenos Aires". Instituto de Investigaciones Biomédicas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas; ArgentinaFil: Cayrol, Maria Florencia. Pontificia Universidad Católica Argentina "Santa María de los Buenos Aires". Instituto de Investigaciones Biomédicas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas; ArgentinaFil: Barreiro Arcos, María Laura. Pontificia Universidad Católica Argentina "Santa María de los Buenos Aires". Instituto de Investigaciones Biomédicas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas; ArgentinaFil: Sterle, Helena Andrea. Pontificia Universidad Católica Argentina "Santa María de los Buenos Aires". Instituto de Investigaciones Biomédicas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas; ArgentinaFil: Juvenal, Guillermo Juan. Comisión Nacional de Energía Atómica. Gerencia de Área de Aplicaciones de la Tecnología Nuclear. Departamento de Radiobiología; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Cremaschi, Graciela Alicia. Pontificia Universidad Católica Argentina "Santa María de los Buenos Aires". Instituto de Investigaciones Biomédicas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas; ArgentinaFil: Rosemblit, Cinthia. Pontificia Universidad Católica Argentina "Santa María de los Buenos Aires". Instituto de Investigaciones Biomédicas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas; ArgentinaLXV Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica; LXVIII Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Inmunología y Reunión Anual de la Sociedad Argentina de FisiologíaArgentinaSociedad Argentina de Investigación ClínicaSociedad Argentina de FisiologíaSociedad Argentina de Inmunologí

Integrin αvβ3 acting as membrane receptor for thyroid hormones mediates angiogenesis in malignant T cells

The interaction of lymphoid tumor cells with components of the extracellular matrix via integrin αvβ3 allows tumor survival and growth. This integrin was demonstrated to be the membrane receptor for thyroid hormones (THs) in several tissues. We found that THs, acting as soluble integrin αvβ3 ligands, activated growth-related signaling pathways in T-cell lymphomas (TCLs). Specifically, TH-activated αvβ3 integrin signaling promoted TCL proliferation and angiogenesis, in part, via the upregulation of vascular endothelial growth factor (VEGF). Consequently, genetic or pharmacologic inhibition of integrin αvβ3 decreased VEGF production and induced TCL cell death in vitro and in human xenograft models. In sum, we show that integrin αvβ3 transduces prosurvival signals into TCL nuclei, suggesting a novel mechanism for the endocrine modulation of TCL pathophysiology. Targeting this mechanism could constitute an effective and potentially low-toxicity chemotherapy-free treatment of TCL patients.Fil: Cayrol, Maria Florencia. Pontificia Universidad Católica Argentina ; ArgentinaFil: Díaz Flaqué, María Celeste. Pontificia Universidad Católica Argentina ; ArgentinaFil: Tharu, Fernando. Cornell University; Estados UnidosFil: Yang, Shao Ning. Cornell University; Estados UnidosFil: Sterle, Helena Andrea. Pontificia Universidad Católica Argentina ; ArgentinaFil: Bolontrade, Marcela Fabiana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; ArgentinaFil: Amorós, Mariana Andrea. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; ArgentinaFil: Isse, Blanca Alicia de Los Angeles G.. Universidad Nacional de Tucumán. Facultad de Bioquímica, Química y Farmacia. Instituto de Química Biológica; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Farias, Ricardo Norberto. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Universidad Nacional de Tucumán. Facultad de Bioquímica, Química y Farmacia. Instituto de Química Biológica; ArgentinaFil: Ahn, Haelee. Cornell University; Estados UnidosFil: Tian, Ye F.. Cornell University; Estados UnidosFil: Tabbò, Fabrizio. Cornell University; Estados UnidosFil: Singh, Ajnesh. Cornell University; Estados UnidosFil: Inghirami, Giorgio. Cornell University; Estados UnidosFil: Cerchietti, Leandro. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Cornell University; Estados UnidosFil: Cremaschi, Graciela Alicia. Pontificia Universidad Católica Argentina ; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica; Argentin

Clinical relevance of ErbB-2/HER2 nuclear expression in breast cancer

<p>Abstract</p> <p>Background</p> <p>The biological relevance of nuclear ErbB-2/HER2 (NuclErbB-2) presence in breast tumors remains unexplored. In this study we assessed the clinical significance of ErbB-2 nuclear localization in primary invasive breast cancer. The reporting recommendations for tumor marker prognostic studies (REMARK) guidelines were used as reference.</p> <p>Methods</p> <p>Tissue microarrays from a cohort of 273 primary invasive breast carcinomas from women living in Chile, a Latin American country, were examined for membrane (MembErbB-2) and NuclErbB-2 expression by an immunofluorescence (IF) protocol we developed. ErbB-2 expression was also evaluated by immunohistochemistry (IHC) with a series of antibodies. Correlation between NuclErbB-2 and MembErbB-2, and between NuclErbB-2 and clinicopathological characteristics of tumors was studied. The prognostic value of NuclErbB-2 in overall survival (OS) was evaluated using Kaplan-Meier method, and Cox model was used to explore NuclErbB-2 as independent prognostic factor for OS.</p> <p>Results</p> <p>The IF protocol we developed showed significantly higher sensitivity for detection of NuclErbB-2 than IHC procedures, while its specificity and sensitivity to detect MembErbB-2 were comparable to those of IHC procedures. We found 33.6% NuclErbB-2 positivity, 14.2% MembErbB-2 overexpression by IF, and 13.0% MembErbB-2 prevalence by IHC in our cohort. We identified NuclErbB-2 positivity as a significant independent predictor of worse OS in patients with MembErbB-2 overexpression. NuclErbB-2 was also a biomarker of lower OS in tumors that overexpress MembErbB-2 and lack steroid hormone receptors.</p> <p>Conclusions</p> <p>We revealed a novel role for NuclErbB-2 as an independent prognostic factor of poor clinical outcome in MembErbB-2-positive breast tumors. Our work indicates that patients presenting NuclErbB-2 may need new therapeutic strategies involving specific blockage of ErbB-2 nuclear migration.</p

Thyroid hormones and their membrane receptors as therapeutic targets for T cell lymphomas

Abstract: Thyroid hormones (THs) are important regulators of metabolism, differentiation and cell proliferation.They can modify the physiology of human and murine T cell lymphomas (TCL). These effects involvegenomic mechanisms, mediated by specific nuclear receptors (TR), as well as nongenomic mechanisms,that lead to the activation of different signaling pathways through the activation of a membrane recep-tor, the integrin v3. Therefore, THs are able to induce the survival and growth of TCL. Specifically, thesignaling induced by THs through the integrin v3 activates proliferative and angiogenic programs,mediated by the regulation of the vascular endothelial growth factor (VEGF). The genomic or pharmaco-logic inhibition of integrin v3 reduces the production of VEGF and induces cell death both in vitro andin xenograft models of human TCL.Here we review the mechanisms involved in the modulation of the physiology of TCL induced by THs,the analysis of the interaction between genomic and nongenomic actions of THs and their contribution toT cell lymphomagenesis. These actions of THs suggest a novel mechanism for the endocrine modulationof the physiopathology of TCL and they provide a potential molecular target for its treatment

Efecto de las hormonas tiroideas sobre células tumorales: Su receptor de membrana como blanco terapéutico para los linfomas de células T

Las hormonas tiroideas (HTs) son importantes reguladores del metabolismo, diferenciación y proliferación celular. Son capaces también de modificar la fisiología de linfomas de células T (LCT) humanos y murinos. Estos efectos involucran tanto mecanismos genómicos, mediados por receptores nucleares específicos (TR), como mecanismos no genómicos, que conducen a la activación de diferentes vías de señalización por activación de un receptor de membrana, la integrina vβ3. Así, las HTs con capaces de inducir la supervivencia y crecimiento de los LCT. Específicamente, la señalización inducida por las HTs a través de la integrina vβ3 activa programas de proliferación y angiogénesis, a través de la regulación del factor de crecimiento del endotelial vascular (VEGF). La inhibición genómica o farmacológica de la integrina vβ3 disminuye la producción de VEGF y la muerte celular inducida in vitro y en modelos de xenoinjertos de LCT humanos en ratones inmuno-deficientes. Aquí, revisamos los mecanismos involucrados en la modulación de la fisiología de los LCT inducido por las HT, el análisis de la interacción entre acciones genómicas y no genómicas de células T y su contribución a la linfomagénesis T. Estas acciones de las HTs sugieren un nuevo mecanismo para la modulación endocrina de la fisiopatología de los LCT y brindan un potencial blanco molecular para su tratamiento.Fil: Cayrol, Maria Florencia. Pontificia Universidad Católica Argentina "Santa María de los Buenos Aires". Instituto de Investigaciones Biomédicas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas; ArgentinaFil: Barreiro Arcos, María Laura. Pontificia Universidad Católica Argentina "Santa María de los Buenos Aires". Instituto de Investigaciones Biomédicas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas; ArgentinaFil: Aschero, María del Rosario. Pontificia Universidad Católica Argentina "Santa María de los Buenos Aires". Instituto de Investigaciones Biomédicas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas; ArgentinaFil: Díaz Flaqué, María Celeste. Pontificia Universidad Católica Argentina "Santa María de los Buenos Aires". Instituto de Investigaciones Biomédicas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas; ArgentinaFil: Cremaschi, Graciela Alicia. Pontificia Universidad Católica Argentina. Instituto de Investigaciones Biomédicas. Laboratorio de Neuroinmunomodulación y Oncología Molecular ; Argentin

Hypothyroidism-related zinc deficiency leads to suppression of T lymphocyte activity

Purpose: Hypothyroidism has been shown to induce immunosuppression and both the thyroid status and immunity are affected by zinc deficiency. However, the impact of hypothyroidism on zinc metabolism and its possible relationship with the immune status has not yet been deeply explored. Here, our aim was to study whether hypothyroidism may alter zinc metabolism and thus lead to the impairment of T lymphocyte activity. Methods: Variations in the distribution of zinc in the body were evaluated in PTU-treated hypothyroid mice. The effects of hypothyroidism and zinc deficiency were studied on T lymphocyte proliferation after stimulation both in vitro and in vivo. For in vitro assays, thyroid hormone-free or zinc chelator (TPEN or DTPA)-supplemented media were used. For in vivo assays, lymphocyte activity was evaluated in cells from hypothyroid, T3-treated, and zinc-supplemented mice. Results: Hypothyroid mice showed lower levels of zinc in femur and lymph nodes than controls. T3 and zinc supplementation reversed these effects. In vitro, both thyroid hormone and zinc deficiency led to a decreased response to mitogen stimulation. However, only zinc deficiency was able to induce lymphocyte apoptosis. Mitogen-stimulated T cells from hypothyroid mice showed impaired proliferation, accompanied by decreased activation of PKC and lower levels of p-ERK, effects that were reversed by T3 replacement or zinc supplementation. Conclusions: Our results show an important role of zinc deficiency in hypothyroid-mediated T-cell suppression and suggest the importance of evaluating zinc levels and restoring them when necessary to maintain an efficient immune response in hypothyroid patients.Fil: Paulazo, Maria Alejandra. Pontificia Universidad Católica Argentina "Santa María de los Buenos Aires". Instituto de Investigaciones Biomédicas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas; ArgentinaFil: Klecha, Alicia Juana. Pontificia Universidad Católica Argentina "Santa María de los Buenos Aires". Instituto de Investigaciones Biomédicas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Fisicomatemática. Cátedra de Física; ArgentinaFil: Sterle, Helena Andrea. Pontificia Universidad Católica Argentina "Santa María de los Buenos Aires". Instituto de Investigaciones Biomédicas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas; ArgentinaFil: Valli, Eduardo. Pontificia Universidad Católica Argentina "Santa María de los Buenos Aires". Instituto de Investigaciones Biomédicas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas; ArgentinaFil: Torti, Horacio. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Fisicomatemática. Cátedra de Física; ArgentinaFil: Cayrol, Maria Florencia. Pontificia Universidad Católica Argentina "Santa María de los Buenos Aires". Instituto de Investigaciones Biomédicas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas; ArgentinaFil: Barreiro Arcos, María Laura. Pontificia Universidad Católica Argentina "Santa María de los Buenos Aires". Instituto de Investigaciones Biomédicas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas; ArgentinaFil: Cremaschi, Graciela Alicia. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Fisicomatemática. Cátedra de Física; Argentina. Pontificia Universidad Católica Argentina "Santa María de los Buenos Aires". Instituto de Investigaciones Biomédicas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas; Argentin