415 research outputs found
A new approach to enantiopure β-endo-substituted azabicyclic proline analogues by base induced epimerization of a formyl derivative
13 pages, 6 schemes, 1 figure.The β-epimer of methyl (1S,2R,4R)-N-benzoyl-2-formyl-7-azabicyclo[2.2.1]heptane-1-
carboxylate, (1S, 2S, 4R)-7, has been obtained by treatment of the exo-formyl derivative with
triethylamine in methanol. The development of this epimerization procedure has further
increased the already wide possibilities offered by our methodology and solves the problem of
access to the endo derivatives that would result from the Diels–Alder reaction of Danishefsky’s
diene and the C-4 unsaturated E-oxazolones, whose preparation frequently proves to be
problematic.This work was carried out with the financial support of Ministerio de Ciencia y Tecnología and
FEDER (project CTQ2004-5358) and Gobierno de Aragón (Grupo Consolidado E40).Peer reviewe
Synthesis of Cysteine Analogues in Enantiopure Form
La cisteína es un α-aminoácido proteinogénico, no esencial, presente en el organismo. La importancia de este aminoácido reside en sus propiedades antioxidantes y su presencia en la estructura de moléculas como el glutatión y lantionina, entre otros muchos péptidos de interés biológico e industrial. El glutatión es un tripéptido, cuya función principal es reducir los radicales peróxido que se generan en el organismo, por ello es considerado un potente antioxidante natural, mientras que la lantionina es un bis-aminoácido componente de los lantiobióticos, una familia de péptidos antimicrobianos.Una estrategia habitual para mejorar las propiedades de los péptidos es la introducción de aminoácidos modificados que confieran rigidez a su estructura secundaria. En este sentido, las modificaciones que se pueden realizar en la cadena lateral de la cisteína se pueden englobar en 7 grandes grupos. Esta tesis se ha centrado en la síntesis de derivados cíclicos de L-cisteína de forma enantioméricamente pura que incorporen ciclos de diferente tamaño y naturaleza química entre las posiciones α y β. Dichas cisteínas modificadas podrían ser introducidas en moléculas bioactivas, con el objetivo final de mejorar sus propiedades biológicas.Por ello, se llevó a cabo el diseño y optimización de una metodología sintética que permitiese acceder de una manera sencilla y en pocos pasos sintéticos a la obtención de dehidrocisteinas homoquirales y enantioméricamente puras que pudieran ser, a priori, sustratos versátiles sobre los que llevar a cabo reacciones de cicloadición. En este sentido, se consiguió optimizar una ruta sintética para la obtención de tiazolinas homoquirales, enantiopuras y en escala de multigramos, con diferentes estados de oxidación en su átomo de azufre, como equivalentes sintéticos de dehidrocisteína. Dichas tiazolinas fueron empleadas como sustratos de partida en reacciones de cicloadición 1,3-dipolar con diazoalcanos,4 nitronas e iluros de azometino y en reacciones de cicloadición Diels-Alder con dienos con el fin de obtener análogos de cisteínas que incorporasen distintos ciclos (ciclopropilos, isoxazolidinas, prolinas y ciclohexilos) entre las posiciones α y β. La elevada reactividad de los sustratos de partida con el átomo de azufre oxidado se debe al efecto electrón atractor del grupo sulfinilo y sulfonilo. Por otra parte, la excelente diastereoselectividad observada es promovida por el grupo terc-butilo que bloquea la cara Re,Si del doble enlace durante las reacciones de cicloadición. Por tanto, en esta ruta sintética cobra gran importancia el fenómeno de autoreproducción de la quiralidad de Seebach.Los cicloaductos obtenidos mediante reacción de cicloadición de la tiazolina que incorpora un grupo sulfinilo y distintos dienos, tras la secuencia sintética de hidrogenación del doble enlace, reducción del grupo sulfinilo a tioéter, desprotección de los grupos protectores de las funciones carboxilo y amino y apertura del anillo de tiazolina permitieron acceder a cisteínas modificadas en su forma oxídada, cistina (puente disulfuro), que incorporan anillos de 6 miembros entre las posiciones α y β.Por último, la cistína que incorpora un ciclohexano en su cadena lateral fue empleada para la preparación de una lantionina modificada enantioméricamente pura, y para la obtención un dipéptido precursor de glutationes modificados.Por lo tanto, en la presenta tesis se ha desarrollado una metodología competitiva para la obtención de derivados cíclicos homoquirales de L-cisteína empleando como sustratos de partida tiazolinas enantioméricamente puras y se ha desarrollado así mismo un procedimiento sintético para obtener péptidos y lantioninas a partir de las cisteínas modificadas obtenidas.<br /
Stereoselective synthesis of α-amino-C-phosphinic acids and derivatives
α-Amino-C-phosphinic acids and derivatives are an important group of compounds of synthetic and medicinal interest and particular attention has been dedicated to their stereoselective synthesis in recent years. Among these, phosphinic pseudopeptides have acquired pharmacological importance in influencing physiologic and pathologic processes, primarily acting as inhibitors for proteolytic enzymes where molecular stereochemistry has proven to be critical. This review summarizes the latest developments in the asymmetric synthesis of acyclic and phosphacyclic α-amino-C-phosphinic acids and derivatives, following in the first case an order according to the strategy used, whereas for cyclic compounds the nitrogen embedding in the heterocyclic core is considered. In addition selected examples of pharmacological implications of title compounds are also disclosed.The authors gratefully acknowledge the CONACYT (grant 181816, 248868) and PRODEP
(project UAEMOR-PTC-379) of Mexico, Ministerio de Economía y Competitividad (grant CTQ2013-40855-R) and
Gobierno de Aragón-FSE (research group E40) for their financial support.We acknowledge support by the CSIC Open Access Publication Initiative through its Unit of Information Resources for Research (URICI)
Dehydroaminophosphonic acids: Synthesis, reactivity and biological applications
Esta tesis doctoral trata sobre la síntesis y estudio de los ácidos α,β-deshidroaminofosfónicos, análogos fosforados de los α,β-deshidroaminoácidos. Estos últimos están presentes en múltiples péptidos, donde afectan de forma decisiva a su reactividad o propiedades conformacionales. Sin embargo, sólo se ha encontrado la estructura de deshidraminofosfonato en un péptido bioactivo: el antibiótico de amplio espectro dehydrophos. Su mecanismo de acción difiere significativamente del descrito tanto para deshidropéptidos y compuestos que contienen un ácido aminofosfónico en su estructura. Así, el dehydrophos es introducido por el microorganismo objetivo, donde libera un acetilfosfonato que resulta tóxico para la célula.Por estos motivos, en el primer capítulo de esta tesis doctoral se describe un método versátil y eficiente para la síntesis del péptido dehydrophos, basado en la generación del resto de dehidroaminofosfonato mediante la reacción de Horner-Wadsworth-Emmons entre formaldehído y un peptidilaminometil bisfosfonato que posee la secuencia peptídica del dehydrophos.Por otro lado, los ácidos acilfosfónicos y sus derivados son generalmente importantes compuestos bioactivos. Por tanto, los análogos del dehydrophos que posean en su estructura distintos sustituyentes podrían llegar a tener interesantes propiedades, ya que serían capaces de liberar en el interior del microorganismo un derivado de ácido acilfosfónico. La versatilidad del procedimiento desarrollado en el capítulo 1 se ha aprovechado para obtener compuestos con el esqueleto del dehydrophos en los que se ha introducido sustituyentes tanto en el grupo ácido fosfónico como en el residuo de vinilo. Por otro lado, dicho método sintético también permite modificar la secuencia peptídica de los compuestos. De este modo, el segundo capítulo de la tesis se ha dedicado al estudio de la síntesis de una serie de derivados del dehydrophos, y a estudiar como las variaciones introducidads en la estructura del dehydrophos afectan a la actividad biológica de los compuestos sintetizados.Además, en comparación con los α,β-deshidroamino ácidos, existen muy pocos estudios sobre la reactividad de los α,β-deshidroaminofosfonatos. Las reacciones estudiadas están limitadas a reacciones de hidrogenación selectiva del doble enlace, adición-1,4 asimétrica de organotrifluoroboratos catalizada por rodio, la cicloadición-1,3 de diazoalcanos y a reacciones de electrociclación. Por tanto, el tercer capítulo de la tesis se ha centrado en estudiar el uso de los deshidroaminofosfonatos como dienófilos en la reacción de Diels-Alder. En dicho estudio se ha analizado la influencia de los grupos protectores de los derivados de ácidos α,β-deshidroaminofosfónicos en el transcurso de la reacción, para así obtener biciclos que contienen un aminofosfonato cuaternario.<br /
Prevalencia de morbilidad diaria en el servicio de urgencias del hospital Obispo Polanco de Teruel
Introducción: Se ha estudiado la utilización del SUH durante una semana. Este SUH tiene la función de responder a la demanda urgente de la población de forma adecuada y con unos niveles de calidad adecuados. Objetivos: Conocer las urgencias más prevalentes en el SUH en Teruel. Metodología: El estudio descriptivo, transversal y observacional se realizó en el SUH del Hospital Obispo Polanco de Teruel, desde las 8.00 del día 10/12/2011 hasta las 7.59 del día 17/12/2011. Las variables a estudio fueron: día de ingreso, hora de ingreso, tipo de patología, edad y sexo. Resultados: participaron 495 pacientes a estudio. La edad media de los pacientes fue de 45,33 años, siendo mayor la edad media de las mujeres que la de los hombres. Conclusiones: Los pacientes que más han acudido son los traumáticos. Vinieron más pacientes el lunes y la población que más viene es la anciana
Surface mediated hierarchical assemblies of highly hydrophobic phenylalanine-based peptides
This is the pre-peer reviewed version of the following article: E. Mayans, G. Fabregat, R. Juárez, C. Cativiela, J. Puiggalí, C. Alemán, ChemistrySelect 2017, 2, 1133, which has been published in final form at DOI 10.1002/slct.201601436. This article may be used for non-commercial purposes in accordance with Wiley Terms and Conditions for Self-Archiving."We report the noticeable control exerted by the surface in the self-assembly of a highly hydrophobic triphenylalanine peptide with fluorenyl functionalities blocking the two ends. The remarkable differences observed among the polymorphic hierarchical assemblies obtained onto silanized glass, scratched glass, stainless steel, exfoliated mica, silicon wafer, carbon, polytetrafluoroethylene, plasma-functionalized, polystyrene and nitrocellulose substrates are consequence of the balance between peptide···peptide and peptide···surface interactions. This balance is greatly influenced by the surface characteristics, as defined by the wettability (hydrophobicity or hydrophilicity) and roughness (degree of flatness and regularity). Furthermore, very stable dendritic structures, in which primary frameworks nucleated from the center grow according to a 4-fold pseudo-symmetry branching, have been obtained onto hydrophilic treated polystyrene.Peer ReviewedPostprint (author's final draft
Effect of Solvent Choice on the Self-Assembly Properties of a Diphenylalanine Amphiphile Stabilized by an Ion Pair
A diphenylalanine (FF) amphiphile blocked at the C terminus with a benzyl ester (OBzl) and stabilized at the N terminus with a trifluoroacetate (TFA) anion was synthetized and characterized. Aggregation of peptide molecules was studied by considering a peptide solution in an organic solvent and adding pure water, a KCl solution, or another organic solvent as co-solvent. The choice of the organic solvent and co-solvent and the solvent/ co-solvent ratio allowed the mixture to be tuned by modulating the polarity, the ionic strength, and the peptide concentration. Differences in the properties of the media used to dissolve the peptides resulted in the formation of different self-assembled microstructures (e.g. fibers, branched-like structures, plates, and spherulites). Furthermore, crystals of TFA·FFOBzl were obtained from the aqueous peptide solutions for Xray diffraction analysis. The results revealed a hydrophilic core constituted by carboxylate (from TFA), ester, and amide groups, and the core was found to be surrounded by a hydrophobic crown with ten aromatic rings. This segregated organization explains the assemblies observed in the different solvent mixtures as a function of the environmental polarity, ionic strength, and peptid
Diversity and hierarchy in supramolecular assemblies of triphenylalanine: from laminated helical ribbons to toroids
Microstructures from small phenylalanine-based peptides have attracted great attention lately because these compounds are considered to be a new class of tunable materials. In spite of the extensive studies on uncapped diphenylalanine and tetraphenylalanine peptides, studies on the self-assembly of uncapped triphenylananine (FFF) are very scarce and nonsystematic. In this work, we demonstrate that FFF assemblies can organize in a wide number of well-defined supramolecular structures, which include laminated helical-ribbons, leaflike dendrimers, doughnut-, needle-, and flower-shapes. These organizations are produced by the attractive or repulsive interactions between already formed assemblies and therefore can be controlled through the choice of solvents used as the incubation medium. Thus, the formation of the desired supramolecular structures is regulated through the protonation/deprotonation of the terminal groups, the polarity of the incubation medium, which affects both peptide···solvent interactions and the cavity solvation energy (i.e., solvent···solvent interactions), and the steric interactions between own assemblies that act as building blocks. Finally, the ß-sheet disposition in the latter structural motifs has been examined using both theoretical calculations and Fourier transform infrared spectroscopy. Results indicate that FFF molecules can adopt both parallel and antiparallel ß-sheets. However, the former one is the most energetically favored because of the formation of p–p stacking interactions between the aromatic rings of hydrogen-bonded strands.Preprin
Synthesis of cis-hydrindan-2,4-diones bearing an all.carbon quaternary center by a Danheiser annulation
A straightforward synthetic entry to functionalized hydrindane compounds based on a rapid assembly of the core nucleus by a Danheiser cycloaddition is reported. Valuable bicyclic building blocks containing the fused five and six-membered carbocyclic ring system can be achieved in only four steps from a simple acyclic β-keto ester. Keywords: alkaloid; Danheiser annulation; decahydroquinolin
Development of Biotransamination Reactions towards the 3,4-Dihydro-2H-1,5-benzoxathiepin-3- amine Enantiomers
The stereoselective synthesis of chiral amines is an appealing task nowadays. In this
context, biocatalysis plays a crucial role due to the straightforward conversion of prochiral and
racemic ketones into enantiopure amines by means of a series of enzyme classes such as amine
dehydrogenases, imine reductases, reductive aminases and amine transaminases. In particular,
the stereoselective synthesis of 1,5-benzoxathiepin-3-amines have attracted particular attention
since they possess remarkable biological profiles; however, their access through biocatalytic
methods is unexplored. Amine transaminases are applied herein in the biotransamination of
3,4-dihydro-2H-1,5-benzoxathiepin-3-one, finding suitable enzymes for accessing both target amine
enantiomers in high conversion and enantiomeric excess values. Biotransamination experiments have
been analysed, trying to optimise the reaction conditions in terms of enzyme loading, temperature
and reaction times.Financial support has been received from the Spanish Ministry of Economy and Competitiveness
(MINECO, Projects CTQ2013-40855-R and CTQ2016-75752-R), Junta de Andalucía (Project CS2016.1) and Gobierno
de Aragon-FEDER (Research group E19_17R)
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