Novel Diagnostic and Prognostic Aspects of HPV-Related and -Unrelated Oropharyngeal Cancer

The incidence of oropharyngeal squamous cell carcinoma (OPSCC) has been rapidly increasing in recent decades and OPSCC is currently the 12th most common cancer worldwide. Currently in Finland, close to 200 new OPSCCs are diagnosed annually, whereas in the 1990s the annual number of diagnosed cases was approximately 50. The main driver behind this phenomenon is high-risk (HR) human papillomavirus (HPV) that currently comprises more than a half of new OPSCCs in numerous Western countries including Finland. HPV-positive OPSCC differs distinctly in genetic and pathophysiologic profiles from HPV-negative OPSCC. Both HPV-positive and HPV-negative OPSCC are typically diagnosed at an advanced stage and thus require multimodal treatment approaches that often impair quality of life. In addition, the accuracy to detect HPV in tumor samples has remained suboptimal in clinical practice. The recognition of early clinical signs and finding of reliable diagnostic tools are essential to achieve earlier and accurate diagnosis, respectively. In general, the prognosis of HPV-positive OPSCC patients is excellent and thus there is an initiative to de-escalate the management protocol to decrease the incidence of treatment-related side-effects. Instead, the prognosis of patients with HPV-negative OPSCC has remained poor regardless of improvements in treatment strategies. Hence, new prognostic markers are necessary to develop better and personalized treatment strategies to improve patient outcome and avoid a treatment-related reduction in quality of life. We aimed to compare different HPV-detection methods against the standard method i.e. p16 immunohistochemistry (IHC) to increase the accuracy of detecting active HPV from OPSCC samples. In addition, we wanted to better understand the clinical behavior and early signs and symptoms of HPV-positive and HPV-negative OPSCC. We also studied the role of other oncoviruses (Epstein-Barr virus [EBV] and polyomaviruses) in OPSCC and potential prognostic markers including tumor volume, matrix metalloproteinase-8 and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 (TIMP-1). In situ hybridization (ISH) for HR HPV E6/E7 mRNA was found to be a superior method to detect active HPV in OPSCC and thus should be considered as an additional method to p16 IHC. The accurate HPV diagnostics is especially essential when considering de-escalated treatment for HPV-positive OPSCC patients. In our study cohort, HPV presented as the only virus that clearly stratified patients into two different disease entities by clinical behavior and prognosis. However, HPV may not be the only viral factor related to OPSCC. EBV, or more precisely EBV-encoded small RNA (EBER), was found to correlate significantly with HPV and the presence EBER was associated with poorer prognosis among HPV-negative patients. Tumor volume showed prognostic significance in both HPV-positive and HPV-negative OPSCC and was superior when compared with the most recent TNM classification. In addition, elevated TIMP-1 serum levels were significantly associated with poor prognosis in HPV-negative OPSCC patients. As a conclusion, both tumor volume and serum levels of TIMP-1 may serve as potential prognostic factors in OPSCC, especially for patients with HPV-negative tumors that typically have a poor prognosis.Suunielun levyepiteelisyövän ilmaantuvuus on nopeasti kasvanut viimeisten vuosikymmenien aikana ja on nykyisin kahdenneksitoista yleisin syöpä maailmanlaajuisesti. Suomessa diagnosoidaan nykyään lähes 200 uutta suunielusyöpää vuosittain, kun 90-luvulla vastaava luku oli noin viisikymmentä. Merkittävin tekijä tämän ilmiön taustalla on ihmisen korkean riskin papilloomavirus (HPV), joka nykypäivänä liittyy yli puoleen tuoreista suunielusyöpätapauksista useissa länsimaissa mukaan lukien Suomessa. HPV-positiivinen suunielusyöpä eroaa merkittävästi geneettiseltä ja patofysiologiselta profiililtaan sekä ennusteeltaan HPV-negatiivisesta suunielusyövästä. Sekä HPV-positiivinen että HPV-negatiivinen suunielusyöpä diagnosoidaan usein vasta taudin myöhäisessä vaiheessa vaatien raskaita hoitomenetelmiä, jotka usein heikentävät elämänlaatua. Lisäksi HPV:n luotettava määrittäminen syöpäkudosnäytteistä on edelleen epätarkkaa käytännön työssä. Taudin varhaisten kliinisten merkkien tunnistaminen ja luotettava diagnostiikka ovat ensiarvoisen tärkeitä aikaisemman ja tarkemman diagnoosin saavuttamiseksi. HPV-positiivisten suunielusyöpäpotilaiden ennuste on yleisesti erinomainen ja tämän vuoksi hoitomenetelmiä on ajateltu kevennettävän hoitoon liittyvien haittavaikutusten vähentämiseksi. Sen sijaan HPV-negatiivisilla suunielusyöpäpotilailla ennuste on pysynyt huonona riippumatta kehittyneistä hoitomenetelmistä. Uudet ennusteelliset merkkiaineet ovat ensiarvoisen tärkeitä parempien ja entistä räätälöidympien hoitomenetelmien kehittämiseksi, jotta potilaiden ennustetta voidaan parantaa ja välttää hoitojen aiheuttama elämänlaadun lasku. Tämän väitöskirjan tavoitteena oli parantaa aktiivisen HPV:n määrittämisen tarkkuutta suunielusyöpäpotilailla vertailemalla eri HPV-määritysmenetelmiä nykyiseen standardimenetelmään eli p16-proteiinin immunohistokemialliseen värjäykseen. Lisäksi halusimme selvittää tarkemmin sekä HPV-positiivisen että HPV-negatiivisen suunielusyövän kliinistä ilmentymistä ja taudin varhaisia merkkejä ja oireita. Tutkimme myös eri virusten roolia suunielusyövässä (Epstein-Barrin virus [EBV] ja polyomavirukset). Lisäksi halusimme selvittää, onko kasvaintilavuudella, matriksin metalloproteinaasi-8:lla ja metalloproteinaasin kudosestäjä-1:llä (TIMP-1) ennusteellista vaikutusta HPV-positiivisessa ja HPV-negatiivisessa suunielusyövässä. Tutkimuksessamme mRNA in situ hybridisaatio (ISH) -menetelmä osoittautui erinomaiseksi ja muita menetelmiä paremmaksi määrittämään aktiivisen HPV:n syöpäkudosnäytteistä. Sitä tulisikin harkita lisämenetelmäksi p16-määrityksen rinnalle. Aineistossamme HPV osoittautui ainoaksi virukseksi, joka selkeästi jakaa suunielusyöpäpotilaat kahteen eri ryhmään niin kliinispatologisten tekijöiden kuin ennusteenkin suhteen. HPV ei välttämättä ole kuitenkaan ainoa suunielusyöpään liittyvä virus. Tutkimuksessamme EBV, tarkemmin EBV:n RNA-partikkelien (EBER) esiintyminen korreloi merkittävästi HPV:n kanssa syöpäkudosnäytteissä. Lisäksi EBER-positiivisuus oli huonon ennusteen merkki HPV-negatiivisilla potilailla. Kasvaintilavuus oli merkittävä ennusteellinen tekijä sekä HPV-positiivisilla että HPV-negatiivisilla suunielusyöpäpotilailla ja sen ennusteellinen arvo oli nykyistä TNM-luokitusta parempi. Lisäksi HPV-negatiivisilla potilailla seerumin kohonnut TIMP-1 pitoisuus korreloi merkittävästi huonompaan ennusteeseen. Sekä tuumoritilavuus että TIMP-1 seerumipitoisuus voivat mahdollisesti toimia ennusteellisina tekijöinä suunielusyöpäpotilailla, etenkin HPV-negatiivisessa taudissa, jossa tiedetään edelleen olevan huono ennuste

Endometriumkarsinooman molekulaarinen luokittelu ja kudosperäiset ennustetekijät

Teema : gynekologinen syöpä. English summaryPeer reviewe

Suomalainen biopankki on potilaita varten

Teema : biopankk

Jokainen potilas tutkimuspotilaaksi : Biopankit ja Kansallinen syöpäkeskus yhdenvertaisuuden asialla

Teema : Kliininen lääketutkimus. English summar

Long-term nationwide trends in the treatment of and outcomes among pancreatic cancer patients

Publisher Copyright: © 2021 The AuthorsWhilst treatment modalities for pancreatic cancer patients have evolved in recent years, their impact on outcomes remains relatively unexamined on a national scale. We aimed to analyse changes in overall survival and trends in surgical and oncological treatments in pancreatic cancer patients diagnosed in the periods 2000 through 2008 and 2009 through 2016 in Finland. We collected data for pancreatic cancer patients diagnosed between 2000 and 2016, gathering data from the Finnish national registries on surgeries, oncological treatments and time of death. Follow-up continued through the end of 2018. We compared patients diagnosed between 2000 and 2008 to those diagnosed between 2009 through 2016. Our study comprised 14 712 pancreatic cancer patients. There was no significant change in the national resection rate (8.1% vs 8.0%, p = 0.690). In radical surgery patients, median survival improved from 20 months (95% confidence interval (CI) 18–22) to 28 months (CI 25–31) (p < 0.001), with 1-year survival ranging from 70% to 81%. In the no-surgery group, median survival slightly improved from 3.1 months (CI 3.0–3.3) to 3.3 months (CI 3.1–3.4) (p < 0.001). The proportion of radical surgery patients receiving preoperative oncological treatment increased from 4% to 13% (p < 0.001) and only postoperative treatment from 25% to 47% (p < 0.001). Whilst the resection rate did not increase, the prognosis of pancreatic cancer patients improved, particularly amongst radical surgery patients resulting most likely from the fact that a larger proportion of patients receive more effective oncological treatments.Peer reviewe

Suunielusyöpä - hoidon yksilöllistäminen uusia ennustetekijöitä hyödyntämällä vaatii vielä kehitystyötä

Suunielusyövän ilmaantuvuus on lisääntynyt merkittävästi viime vuosikymmeninä. Suomessa diagnosoidaan nykyisin noin 200 uutta tapausta vuosittain eli nelinkertainen määrä verrattuna 1990-lukuun. Merkittävin taustatekijä on suuren riskin papilloomavirus (HPV). Useassa länsimaassa, myös Suomessa, HPV aiheuttaa yli puolet uusista tapauksista. Suunielusyöpä jaetaan kahteen alatyyppiin, HPV-positiiviseen ja -negatiiviseen, sillä ne eroavat toisistaan merkittävästi niin geneettisesti kuin ennusteeltaankin. HPV-positiivisuus on merkittävin ennustetta parantava tekijä. Ennustetta parantavat myös tupakoimattomuus, vähäinen alkoholinkäyttö sekä taudin matala levinneisyysaste. Kirurgisten ja onkologisten hoitomuotojen välillä ei ole todettu merkittävää ennusteellista eroa. Immuunihoito on lupaava menetelmä uusiutuneen taudin hoidossa. Lukuisilla merkkiaineilla on todettu olevan ennusteellista merkitystä suunielusyövässä, mutta toistaiseksi ne eivät vaikuta hoitomuodon valintaan. Tulevaisuudessa pyritään tunnistamaan tekijöitä, jotka mahdollistavat yksilöllisemmän hoidon, parantavat ennustetta ja minimoivat hoidon haittavaikutukset.</p

The Role of Human Chorionic Gonadotropin Beta (hCGβ) in HPV-Positive and HPV-Negative Oropharyngeal Squamous Cell Carcinoma

Background: This study was carried out to observe the upregulation of the free β-subunit of human chorionic gonadotropin (hCGβ) and its prognostic significance in human papillomavirus (HPV)-positive and HPV-negative oropharyngeal squamous cell carcinoma (OPSCC). Materials and methods: A total of 90 patients with OPSCC treated with curative intent at the Helsinki University Hospital (HUS), Helsinki, Finland, during 2012–2016 were included. Serum samples were collected prospectively, and their hCGβ concentrations (S-hCGβ) were determined by an immunofluorometric assay. The expression of hCGβ in tumor tissues was defined by immunohistochemistry (IHC). HPV determination was performed by combining p16-INK4 IHC and HPV DNA PCR genotyping. Overall survival (OS) and disease-specific survival (DSS) were used as survival endpoints. Results: S-hCGβ positivity correlated with poor OS in the whole patient cohort (p < 0.001) and in patients with HPV-negative OPSCC (p < 0.001). A significant correlation was seen between S-hCGβ and poor DSS in the whole cohort (p < 0.001) and in patients with HPV-negative OPSCC (p = 0.007). In a multivariable analysis, S-hCGβ was associated with poor DSS. Of the clinical characteristics, higher cancer stage and grade were associated with S-hCGβ positivity. No statistically significant correlation with tissue positivity of hCGβ was seen in these analyses. Conclusion: S-hCGβ may be a potential independent factor indicating poor prognosis, notably in HPV-negative OPSCC

MMP-13 Regulates Growth of Wound Granulation Tissue and Modulates Gene Expression Signatures Involved in Inflammation, Proteolysis, and Cell Viability

Proteinases play a pivotal role in wound healing by regulating cell-matrix interactions and availability of bioactive molecules. The role of matrix metalloproteinase-13 (MMP-13) in granulation tissue growth was studied in subcutaneously implanted viscose cellulose sponge in MMP-13 knockout (Mmp13−/−) and wild type (WT) mice. The tissue samples were harvested at time points day 7, 14 and 21 and subjected to histological analysis and gene expression profiling. Granulation tissue growth was significantly reduced (42%) at day 21 in Mmp13−/− mice. Granulation tissue in Mmp13−/− mice showed delayed organization of myofibroblasts, increased microvascular density at day 14, and virtual absence of large vessels at day 21. Gene expression profiling identified differentially expressed genes in Mmp13−/− mouse granulation tissue involved in biological functions including inflammatory response, angiogenesis, cellular movement, cellular growth and proliferation and proteolysis. Among genes linked to angiogenesis, Adamts4 and Npy were significantly upregulated in early granulation tissue in Mmp13−/− mice, and a set of genes involved in leukocyte motility including Il6 were systematically downregulated at day 14. The expression of Pdgfd was downregulated in Mmp13−/− granulation tissue in all time points. The expression of matrix metalloproteinases Mmp2, Mmp3, Mmp9 was also significantly downregulated in granulation tissue of Mmp13−/− mice compared to WT mice. Mmp13−/− mouse skin fibroblasts displayed altered cell morphology and impaired ability to contract collagen gel and decreased production of MMP-2. These results provide evidence for an important role for MMP-13 in wound healing by coordinating cellular activities important in the growth and maturation of granulation tissue, including myofibroblast function, inflammation, angiogenesis, and proteolysis