Clonage moléculaire d'une translocation t(14;19)(q11;q13) récurrente dans les lymphomes T périphériques

Bien que les anomalies chromosomiques identifiées dans les lymphomes T soient rares, elles impliquent le locus du TCRAD localisé en 14q11 dans plus de 15% des cas. Nous avons récemment identifié une nouvelle translocation récurrente, la t(1 4;19)(q 11;q13), dans 3 cas de lymphomes T périphériques (PTCL). Une étude préliminaire réalisée en Hybridation fluorescente in situ par l'équipe de R.Siebert a suggéré l'implication du locus TCRAD en 14q11 et d'une region télomérique au gêne BCL3 en 19q13. Notre étude rapporte la caractérisation moléculaire de cette translocation avec identification des jonctions géniques. L'analyse des séquences des points de cassure confirme l'implication du TCRAD et indique que les points de cassure sont situés dans les segments TRAJ. Sur le chromosome 19, nos résultats indiquent un nouveau clustering de points de cassure, extérieur aux régions documentées dans les translocations t(14;19)(q32;q 13) identifiées dans les hémopathies B. Remarquablement, les trois points de cassure sont regroupés dans une région de seulement 10.3 kb suggérant une localisation non aléatoire. Ce cluster se situe dans la région du gène PVRL2 (poliovirus receptor related 2). Les mécanismes responsables suspectés sont des recombinaisons illégitimes des segments V(D)J du TCR. De plus, sur les dérivés du chromosome 19 issus de cette translocation, les gènes PVRL2 et BCL3 (B-cell leukemia/lymphoma 3) se retrouvent à proximité de l'enhancer localisé en 3' du TRAC (T-cell receptor alpha constant). L'étude de l'expression de ces gènes par PCR quantitative en temps réel a montré une augmentation de leur expression chez deux des patients. Ce travail identifie PVRL2 comme un nouveau gène partenaire du locus TCRAD dans les PTCL et suggère que les gènes PVLR2 et BCL3 pourraient participer au mécanisme de lymphomagenèse responsable de la formation de ces tumeurs. De plus, la fréquence de cette translocation devra être déterminée au sein des PTCL afin de déterminer si elle permet de définir une nouvelle entité.ROUEN-BU Médecine-Pharmacie (765402102) / SudocSudocFranceF

TET2 deficiency inhibits mesoderm and hematopoietic differentiation in human embryonic stem cells.

Ten-eleven-translocation 2 (TET2) belongs to the TET protein family that catalyzes the conversion of 5-methylcytosine into 5-hydroxymethylcytosine and plays a central role in normal and malignant adult hematopoiesis. Yet the role of TET2 in human hematopoietic development remains largely unknown. Here, we show that TET2 expression is low in human embryonic stem cell (ESC) lines and increases during hematopoietic differentiation. shRNA-mediated TET2 knockdown had no effect on the pluripotency of various ESCs. However, it skewed their differentiation into neuroectoderm at the expense of endoderm and mesoderm both in vitro and in vivo. These effects were rescued by reintroducing the targeted TET2 protein. Moreover, TET2-driven differentiation was dependent on NANOG transcriptional factor. Indeed, TET2 bound to NANOG promoter and in TET2-deficient cells the methylation of the NANOG promoter correlated with a decreased in NANOG expression. The altered differentiation resulting from TET2 knockdown in ESCs led to a decrease in both the number and the cloning capacities of hematopoietic progenitors. These defects were due to an increased apoptosis and an altered gene expression profile, including abnormal expression of neuronal genes. Intriguingly, when TET2 was knockdown in hematopoietic cells, it increased hematopoietic development. In conclusion, our work suggests that TET2 is involved in different stages of human embryonic development, including induction of the mesoderm and hematopoietic differentiation.info:eu-repo/semantics/publishe

Inhibition of TET2-mediated conversion of 5-methylcytosine to 5-hydroxymethylcytosine disturbs erythroid and granulomonocytic differentiation of human hematopoietic progenitors

International audienceAbstract TET2 converts 5-methylcytosine to 5-hydroxymethylcytosine (5-hmC) in DNA and is frequently mutated in myeloid malignancies, including myeloproliferative neoplasms. Here we show that the level of 5-hmC is decreased in granulocyte DNA from myeloproliferative neoplasm patients with TET2 mutations compared with granulocyte DNA from healthy patients. Inhibition of TET2 by RNA interference decreases 5-hmC levels in both human leukemia cell lines and cord blood CD34+ cells. These results confirm the enzymatic function of TET2 in human hematopoietic cells. Knockdown of TET2 in cord blood CD34+ cells skews progenitor differentiation toward the granulomonocytic lineage at the expense of lymphoid and erythroid lineages. In addition, by monitoring in vitro granulomonocytic development we found a decreased granulocytic differentiation and an increase in monocytic cells. Our results indicate that TET2 disruption affects 5-hmC levels in human myeloid cells and participates in the pathogenesis of myeloid malignancies through the disturbance of myeloid differentiation

Elevated Calprotectin and Abnormal Myeloid Cell Subsets Discriminate Severe from Mild COVID-19

International audienc