Papel de la helicasa UAP56/DDX39B y otros factores asociados al metabolismo del ARN en la integridad del genoma

Para la transmisión fidedigna de la información genética es indispensable preservar la integridad del genoma. Las células han desarrollado procesos complejos altamente regulados que velan por la estabilidad del mismo, evitando o resolviendo problemas que puedan comprometerla. La causa de dicha inestabilidad genética no sólo radica en la acción de agentes genotóxicos externos, sino también en aquellos derivados del propio metabolismo celular, resultado de fallos en los propios procesos endógenos de la célula como la transcripción, replicación y recombinación. La manifestación de la inestabilidad genética se presenta generalmente en forma de mutaciones y reordenaciones cromosómicas, características asociadas a la predisposición a envejecimiento y procesos tumorales. Paradójicamente, uno de los procesos más esenciales para la supervivencia de la célula, la transcripción, puede constituir a su vez una de las fuentes más importantes de inestabilidad genética. Esto se debe principalmente a la aparición de ADN de cadena sencilla durante su desarrollo, que es más susceptible a daños que la doble cadena. Asimismo, la propia maquinaria de transcripción puede suponer un obstáculo para otro proceso esencial en la célula como es la replicación, pudiendo derivar todo ello en un aumento de roturas y recombinación en el ADN. Durante la transcripción, el ARN naciente puede hibridar con la hebra molde de ADN, de manera que la hebra no transcrita se mantiene en forma de cadena sencilla. Estas estructuras generadas se conocen como bucles R (R loops) y están compuestos por un híbrido de ADN-ARN y la cadena sencilla de ADN desplazada. Si bien se ha demostrado que los R loops pueden desempeñar importantes funciones fisiológicas, cuando se forman o acumulan de manera incontrolada pueden suponer una amenaza para la integridad del genoma. El ARNm naciente ha de ser correctamente empaquetado en forma de ribonucleoproteínas mensajeras (mRNPs) para la elongación de la transcripción, la integridad y el procesamiento del ARNm, previo a su transporte al citoplasma. Dicho ARNm, como sustrato potencial en la formación de R loops, ha de ser pertinentemente procesado, empaquetado y protegido para evitar que hibride con el ADN molde. Es por ello que, durante su procesamiento, existen numerosos factores que se unen al ARNm y contribuyen a proteger el genoma de la formación de R loops. En esta tesis nos hemos centrado en factores que tienen un papel en la biogénesis de las mRNPs y en particular en la helicasa UAP56/DDX39B perteneciente a la familia de helicasas DEAD/H box. Esta proteína, además de desempeñar un papel en el acoplamiento del madurosoma (spliceosome), interviene en la interfaz de la transcripción con la biogénesis y transporte de mRNPs. En concreto, UAP56 interacciona con el complejo THO, involucrado en la formación de la mRNP, y promedia el transporte de la mayoría de los mRNAs a través del reclutamiento del factor ALY/REF. El silenciamiento de UAP56 genera una alta inestabilidad genética en las células. Esto se atribuye a defectos en la formación de la mRNP, pero se desconoce si este fenotipo está mediado por R loops. En la presente tesis hemos querido profundizar en los mecanismos por los cuales UAP56 contribuye al mantenimiento de la integridad del genoma. Hemos corroborado que el silenciamiento de UAP56 causa inestabilidad genética, determinada por un incremento de roturas en el ADN y descubierto nuevos fenotipos asociados como defectos en la replicación. Además, hemos desvelado que tanto la inestabilidad como son los defectos en replicación están mediados por R loops. En colaboración con el laboratorio del Dr. Patrick Sung en la Universidad de Yale, hemos descubierto que UAP56 es una helicasa de ADN-ARN capaz de resolver R loops in vitro. In vivo, la sobreexpresión de UAP56 suprime los fenotipos de inestabilidad mediados por R loops característicos de diversos mutantes, confirmando su actividad helicasa. Por último, hemos determinado en todo el genoma las regiones más propicias a acumular R loops y a donde se une preferentemente UAP56, así como el transcriptoma resultante del silenciamiento de UAP56. Debido al creciente número de estudios que relacionan el silenciamiento de diferentes helicasas de la familia DEAD/H box con la acumulación de R loops, hemos comparado a nivel de todo el genoma los sitios de acumulación de R loops tras el silenciamiento de UAP56 y DDX5 para investigar si ambas proteínas presentan una actividad redundante. Finalmente, hemos estudiado la contribución del factor de transcripción Snail1 a la integridad del genoma. Tradicionalmente, el estudio de esta proteína se ha enmarcado en el contexto de la transición epitelio-mesenquima (EMT), gracias a la cual las células epiteliales adquieren las características propias de las células mesenquimales como la pérdida de los contactos intracelulares e interacción con la membrana basal. Aunque, este proceso es esencial para el desarrollo, se ha demostrado que se activa de manera anormal en los procesos cancerosos. Su activación permite a las células adquirir una mayor capacidad de invasión y metástasis. Un factor crucial encargado de desencadenar el inicio de esta transición es Snail1. En este trabajo hemos demostrado que el silenciamiento de Snail1 causa inestabilidad genética y defectos en la replicación mediados por R loops. Estos datos son particularmente relevantes al sugerir que pueda existir una posible conexión entre los R loops y la inestabilidad asociada a cáncer, dado el papel de Snail en determinados procesos cancerígenos

¿Es útil diferenciar a los interlocks de acuerdo con el tipo de consejero (ejecutivo o no ejecutivo) que los posee? Su influencia sobre el rendimiento de la empresa

Taking the assumptions of the resource dependency theory as our starting point, the main objective of this investigation is to gain an understanding of how and in what way board members who serve on multiple boards (interlocks) can affect a firm’s profitability, and whether it is useful to consider the derivation of these interlocks according to the type of board member (executive or non-executive) who possesses them. Using dynamic panel data analysis (GMM) and a sample of 88 firms quoted on the Spanish Continuous Market for the period 2005–2008, our results confirm the existence of a curvilinear (inverted-U) relation between interlocks and firm performance. The results demonstrate that this relation is only significant if we include the total number of external ties rather than just the number of links generated by non-executive directors. We can also confirm that the degree of familiarity and shared knowledge between board members (measured by average board tenure) affects this relationship.Partiendo de los supuestos de la teoría de dependencia de recursos, el principal objetivo de esta investigación pasa por conocer cómo y de qué forma la pertenencia de los consejeros a múltiples consejos (interlocks) podría afectar a la rentabilidad de la empresa y si es importante considerar en esta relación la procedencia de los interlocks según la tipología del consejero que lo ostente (consejeros ejecutivos y no ejecutivos). Mediante un análisis de datos de panel dinámico (GMM), y a través de una muestra de 88 empresas cotizadas en el Mercado Continuo espa˜nol para el periodo 2005–2008, los resultados obtenidos confirman que existe una relación curvilínea (en forma de U invertida) entre los interlocks y el rendimiento de la empresa, y que esta relación es sólo significativa si tenemos en cuenta el número total de vínculos externos, y no sólo cuando tomamos en número de vínculos generados por los consejeros no-ejecutivos. Asimismo, podemos afirman que el grado de familiaridad y conocimiento mutuo entre los miembros del consejo (medido por la permanencia media del consejo) influye sobre esta relación

Urban Public Spaces: Places for geographical Learning

Urban public spaces display an interesting opportunity for teachers as places for learning. They are an excellent educational resource to accomplish programmed goals and competences in Geography for the Secondary and High school. Typological diversity of open public spaces allows analyzing not only elements of the structure and morphology in town, but also encouraged to reflect on the important role they represent for the whole society. We present a didactic proposal for the subject Geography and History at the Secondary School that includes a precise selection of the public spaces to analyses and the elaboration of specific worksheets, with the goal of exploring their role in organizing the urban fabric, environmental quality, security and accessibility; and in peoples’ uses and practices. Additionally, this exercise will foster observational, cartographic and communicative skills, collaborative work, critical capac- ity and participation.Los espacios públicos abiertos ofrecen a los docentes una interesante oportunidad como lugares de aprendizaje. Constituyen un excelente recurso educativo en donde alcanzar gran parte de los objetivos y las competencias que la Geografía tiene programadas en la Educación Secundaria Obligatoria y el Bachillerato. La diversidad tipológica de los espacios públicos abiertos permite analizar no sólo elementos de la estructura y la morfología urbanas sino que también anima a reflexionar sobre el importante papel que éstos representan para el conjunto de la sociedad. La propuesta didáctica que se presenta para la asignatura de Geografía e Historia de la ESO pre tende, mediante la correcta selección del espacio a analizar y a partir de fichas específicas de trabajo, estudiar el papel de los espacios públicos como organizadores de la trama urbana, su calidad ambiental, seguridad y accesibilidad, y los distintos usos y prácticas que, en ellos, llevan a cabo los ciudadanos. Asimismo, la actividad servirá para potenciar el desarrollo de las habilidades de observación, cartográficas y comunicativas, fomentará el trabajo colaborativo, la capacidad crítica y la participación

The board of directors and international decision-making

This paper develops a view of how specific elements of the directors' human and social capital can enhance a company's international performance. We have taken the view that the board is an active participant in the firm’s management, and we have therefore set out and tested a number of arguments related to the board’s role in the adoption of international decisions. Specifically, our results point to the need to incorporate board members with high levels of education and international background with ability to learn and process information and to help international decision-making. As shown by our results, a high level of external connectivity of directors could have negative repercussions for internationalization since they limit the time spent on the board and therefore reduces the cohesion and trust inside the board. The implications of this research, therefore, are important for both executives and academics, as it helps to know what attributes contribute to the board’s effectiveness in such a way as to positively affect the internationalization of the firm

Potentiel des espaces publics ouverts pour les relations intergénérationnelles. Étude de cas dans la ville de Santa Cruz de Tenerife (îles Canaries, Espagne)

L’accelerat procés d’envelliment de les societats avançades ha suscitat la preocupació per fomentar la interacció de les persones grans amb les persones joves per tal d’aconseguir societats més cohesionades. Els espais públics oberts, com que són els llocs de trobada dels usuaris de diferents edats, esdevenen els escenaris idonis per assolir la intergeneracionalitat. Per fer-la possible és indispensable que s’hi desenvolupin activitats de trobada, bé siguin induïdes a partir de programes intergeneracionals o bé apareguin de manera espontània perquè el disseny de l’espai públic així ho estimuli. Mitjançant les metodologies quantitativa i qualitativa i amb l’objectiu de constatar les relacions intergeneracionals espontànies en els espais públics oberts i la potencialitat dels mateixos per al seu desenvolupament, s’analitza l’ús i l’apropiació de les persones joves i grans en dues places de Santa Cruz de Tenerife i els factors que poden contribuir que els espais públics resultin llocs per a la interrelació generacional.A common concern in ageing societies has been to promote interaction between old and young people as a measure to achieve social cohesion. Open public spaces work as places where different age groups coexist, thus they could serve as scenarios to achieve intergenerationality. To that end, it is necessary to enact an agenda for meeting activities, whether planned – through intergenerational programs – or spontaneous, but taking advantage of the design of public spaces. The aim of this work is to explore casual, unplanned intergenerational relationships in open public spaces, and the potential for developing them. Based on quantitative and qualitative methods, this paper analyzes young and old peoples’ appropriation of two squares in Santa Cruz de Tenerife, as well as the factors that guarantee intergenerational relationships in public spaces.El acelerado proceso de envejecimiento de las sociedades avanzadas ha suscitado la preocupación por fomentar la interacción de los mayores con los jóvenes para conseguir sociedades más cohesionadas. Los espacios públicos abiertos, al ser los lugares de concurrencia de usuarios de diferentes edades, son los escenarios idóneos para lograr la intergeneracionalidad. Para que esta sea posible es indispensable que se lleven a cabo actividades de encuentro, ya sean inducidas a partir de programas intergeneracionales o surjan de forma espontánea porque el diseño del espacio público lo estimula. Mediante las metodologías cuantitativa y cualitativa y con el objeto de constatar las relaciones intergeneracionales espontáneas en los espacios públicos abiertos y la potencialidad de los mismos para su desarrollo, se analiza el uso y la apropiación de jóvenes y mayores en dos plazas de Santa Cruz de Tenerife y los factores que pueden contribuir a que los espacios públicos resulten lugares para la interrelación generacional.Le processus accéléré de vieillissement des sociétés avancées suscite l’intérêt pour encourager l’interaction des personnes âgées avec les jeunes afin d’obtenir des sociétés plus cohésives. Les espaces publics ouverts, en tant que lieux de rencontre d’usagers d’âges différents, sont les lieux idéaux pour atteindre l’intergénération. Dans ce but, il est indispensable que soient menées des activités de rencontre, qu’elles soient induites par des programmes intergénérationnels ou qu’elles surgissent de manière spontanée, stimulées par la conception même de l’espace public. Au travers de méthodologies quantitative et qualitative, et dans le but de constater les relations intergénérationnelles spontanées dans les espaces publics et leur potentiel pour leur développement, l’usage et l’appropriation des jeunes et des personnes âgées dans deux places de Santa Cruz de Tenerife sont analysés, ainsi que les facteurs qui pourraient contribuer à ce que les espaces publics soient finalement des lieux pour l’interaction générationnelle

Imposición y decisiones de inversión en una economía con mercado de valores

Tesis Univ. Complutense de Madrid. Director Julio Segura Sánchez.ProQuestFac. de Ciencias Económicas y EmpresarialesTRUEpu

El libro de cuentos Cuántos Cuentos y Otros Relatos de Javier González Serrano es una de las herramientas para lograr la motivación a la lectura de textos literarios y el desarrollo de la comprensión lectora en estudiantes de Décimo Grado, del Instituto Juan XXIII, departamento de Carazo

El presente trabajo de investigación se realizó en la asignatura de seminario de graduación. Él se fundamenta básicamente en el texto literario y comprensión lectora del mismo como estrategia para la enseñanza – aprendizaje de décimo grado del Instituto Público Juan XXIII de San Marcos – Carazo. Según “Smoll (2013)” los estudiantes presentan muchas dificultades en la escritura de textos literarios, porque no tienen ni mecanizado, ni memorizada la estructura básica de los textos para el desarrollo, la motivación a la lectura de la literatura y su comprensión en estudiantes de educación secundaria. Al respecto “MartínezEzguerro (1999)” define que la capacidad para producir textos escritos contribuyen en gran medida al desempeño exitoso de las personas en su vida académica y profesional; sin embargo, los resultados de muchas investigaciones destacan con gran preocupación el bajo rendimiento académico de los niños(a) y jóvenes en esta asignatura tan esencial y sobre todo, del bajo grado de competencia textual con que estos egresan de sistema escolar, los estudiantes de educación secundaria. Además despertar el placer por la lectura que no necesariamente sean cercanos a sus intereses y lo que respecta a la literatura en general. Según “Padilla (2011)” expone, que entre los aspectos generadores de esta problemática se considera especialmente: la poca importancia de la buena formación lingüística y la formación de valores y normas sociales de lo que se refleja en la competencia lingüística de los hablantes. Al respecto, “(Lacon & Ortega, 2008)” expresan que la razón por la cual las escuelas deben trabajar este aspecto es para poder alcanzar que la comunidad tome conciencia del problema y pueda valorar el uso de la escritura y la competencia literaria”. También está compuesto por un marco teórico donde se abordan capítulos esenciales como la crisis de la lectura criterio para la selección de texto y el papel fundamental del maestro que es lograr por medio de estrategias que el alumno, a través de la motivación desarrolle su comprensión lectora. Además abordar las diferentes categorías narratológicas y de contenido del cuento las cuales son fundamentales para desarrollar el análisis e interpretación de cada uno de los cuentos. Finalmente en las conclusiones se determinó que Estrategia didáctica para el desarrollo de la comprensión lectora.P á g i n a | 16 Instituto Público Juan XXIII existen la mayoría de los criterios necesarios para logar los objetivos planteados como lo es la motivación y la comprensión lectora y esta obra sería una buena opción para desarrollarla en el aula por medio de estrategias didácticas adecuadas. Se recomienda que este trabajo se aplique en el aula y que el maestro sea el principal protagonista junto con el alumno y así lograr alcanzar la competencia literaria a través de la motivación por medio de los cuentos de la obra Cuántos Cuentos y Otros Relatos de Javier González Serrano

Propuesta De Implementación De Una Guía Técnica De Buenas Prácticas De Manufactura En La Pequeña Empresa Panadería Y Repostería Brene’s durante el periodo de Agosto a Noviembre del 2012

El presente trabajo fue elaborado en un periodo de Agosto a noviembre del año 2012 en la pequeña empresa Panadería y Repostería Brenes ubicada en el municipio de Masatepe, frente al Banco LAFISE y contiene la historia de la panadería desde su inicio hasta la actualidad, su visión, misión y sus valores, así como el mercado que atiende. Además se realizó un análisis FODA en la pequeña empresa, el cual nos permitió conocer las condiciones actuales en cuanto operación, así como la necesidad que se ha detectado de implementar las Buenas Prácticas de Manufactura (BPM) con el propósito de realizar sus operaciones en un ambiente optimo y así ofrecer al consumidor un producto de calidad dentro de las normas de higiene. En base a esta necesidad se elaboró una propuesta de implementación de una Guía Técnica de Buenas Prácticas de Manufactura, la cual comprende tanto prácticas de higiene que deberán ser cumplidas por el personal, como condiciones que debe presentar la pequeña empresa a fin de garantizar un ambiente laboral seguro para los trabajadores y así obtener un producto inocu

Marketing Turistico : Mezcla de Marketing en la gastronomia del caribe Nicaraguense

Nicaragua en las últimas décadas se ha venido destacando a nivel internacional por ofrecer hermosas atracciones turísticas para sus visitantes, pero en recientes años se ha llamado la atención del mundo la variedad gastronómica que se ofrece en el país, de este punto se empezó a realizar el trabajo. El departamento escogido fue la Región Norte del Caribe Nicaragüense específicamente el municipio de Waspan por la diversidad étnica y gastronómica que hay en esa regiones igual forma el presente trabajo estudia la promoción y el mejoramiento de la experiencia del turismo gastronómico en el municipio de Waspan con el objetivo que los turistas disfruten del viaje a través de los productos gastronómicos. En el siguiente trabajo se abordarán los aspectos teóricos de la mezcla de marketing aplicado al servicio turístico de Nicaragua, así se hablará de las 4p: precio, plaza, producto y promoción todos ellos aplicados al servicio de turismo en Nicaragua con el fin de brindar una referencia para una persona que quiera darle un extra al servicio que ofrece así también puede servir de referencia para futuros investigadores. La metodología será como primer paso la recopilación de información de autores especializados en el tema, así se recopilará información de mezcla de marketing, así como de marketing turístico y de servicios turísticos en Nicaragua, lo siguiente será analizar toda la información disponible filtrando la más importante y la que más se relacione a trabajo en cuestión. Por último, se redactarán conclusiones acerca de los hallazgos encontrados a lo largo de la investigación. En el primer capítulo del trabajo se abordaran los aspectos teóricos que servirán de base para la realización del trabajo. En el segundo capítulo se verá los aspectos de la mezcla del marketing aplicados al turismo y como se pueden aplicar a un servicio turístico. En el tercer capítulo se hablara acerca del servicio turístico en Nicaragua y como se ha desarrollado a lo largo del tiempo y en el cuarto capítulo se verán las características de la región de Waspan además de un análisis a la situación actual y como esta puede mejorar mediante propuestas realizadas. En resumen el presente trabajo tiene como objetivo en analizar la importancia de la identificación de la mezcla de marketing en los servicios turístico gastronómico en la Costa Caribe de Nicaragua y que sirva para futuros trabajos aplicados a negocios de gastronomía con un gran número de visitantes. Las palabras descriptoras en la elaboración de este trabajo son: Marketing, Mezcla de Marketing, turismo, servicio, Marketing turístico, Promoción

Human THO–Sin3A interaction reveals new mechanisms to prevent R-loops that cause genome instability

R-loops, formed by co-transcriptional DNA–RNA hybrids and a displaced DNA single strand (ssDNA), fulfill certain positive regulatory roles but are also a source of genomic instability. One key cellular mechanism to prevent R-loop accumulation centers on the conserved THO/TREX complex, an RNA-binding factor involved in transcription elongation and RNA export that contributes to messenger ribonucleoprotein (mRNP) assembly, but whose precise function is still unclear. To understand how THO restrains harmful R-loops, we searched for new THO-interacting factors. We found that human THO interacts with the Sin3A histone deacetylase complex to suppress co-transcriptional R-loops, DNA damage, and replication impairment. Functional analyses show that histone hypo-acetylation prevents accumulation of harmful R-loops and RNA-mediated genomic instability. Diminished histone deacetylase activity in THO- and Sin3A-depleted cell lines correlates with increased R-loop formation, genomic instability, and replication fork stalling. Our study thus uncovers physical and functional crosstalk between RNA-binding factors and chromatin modifiers with a major role in preventing R-loop formation and RNA-mediated genome instability.European Research Council ERC2014 AdG669898 TARLOOPMinisterio de Economía y Competitividad BFU2013-42918-P, BFU2016-75058-PJunta de Andalucía BIO123