cGAS-STING pathway as a potential trigger of immunosenescence and inflammaging

Aging is associated with an increased incidence of autoimmune diseases, despite the progressive decline of immune responses (immunosenescence). This apparent paradox can be explained by the age-related chronic low-grade systemic inflammation (inflammaging) and progressive dysregulation of innate signaling. During cellular aging, there is an accumulation of damaged DNA in the cell’s cytoplasm, which serves as ubiquitous danger-associated molecule, promptly recognized by DNA sensors. For instance, the free cytoplasmic DNA can be recognized, by DNA-sensing molecules like cGAS-STING (cyclic GMP-AMP synthase linked to a stimulator of interferon genes), triggering transcriptional factors involved in the secretion of pro-inflammatory mediators. However, the contribution of this pathway to the aging immune system remains largely unknown. Here, we highlight recent advances in understanding the biology of the cGAS-STING pathway, its influence on the senescence-associated secretory phenotype (SASP), and its modulation of the immune system during sterile inflammation. We propose that this important stress sensor of DNA damage is also a trigger of immunosenescence and inflammaging

Avaliação de parâmetros oxidativos em tecidos periféricos de ratos wistar adultos machos e fêmeas submetidos à administração subaguda ao manganês

Introdução: O manganês (Mn) é um oligo elemento essencial para o bom funcionamento de diversos sistemas biológicos. Entretanto, quando em excesso no organismo é eminentemente citotóxico, podendo ainda induzir a produção de moléculas reativas capazes de causar ação deletéria. No sistema nervoso central, a desordem neurológica causada é conhecida como manganismo, doença degenerativa, incapacitante e irreversível. Porém, os tecidos periféricos, apesar de potencialmente capazes de acumular o metal, não foram alvos de estudos que pudessem trazer informações das reais consequências dessa exposição. Objetivos: Avaliar parâmetros oxidativos em ratos Wistar adultos, machos e fêmeas, após indução de toxicidade subaguda ao Mn. Metodologia: Os animais foram subdivididos em seis grupos experimentais e receberam doses intraperitoneais de volumes padronizados de salina estéril (controle macho e fêmea), baixa dose (6 mg/Kg de cloreto de Mn macho e fêmea) e alta dose (15 mg/Kg de cloreto de Mn macho e fêmea) por cinco dias da semana em quatro semanas consecutivas. Os parâmetros oxidativos analisados foram a peroxidação lipídica (concentração de TBA-RS) e a molécula antioxidante glutationa (GSH). Resultados: Os resultados obtidos demonstram um aumento na peroxidação lipídica e uma diminuição significativa na concentração de GSH no músculo cardíaco dos animais expostos às diferentes doses de Mn, quando comparados ao grupo controle, em ambos os sexos. No fígado, a presença de peroxidação lipídica foi mais evidente no grupo que recebeu baixa dose de Mn, além de um aumento na concentração de GSH principalmente nas fêmeas, o que pode ser atribuído a sua alta capacidade antioxidante. O tecido renal apresentou significativa diminuição na capacidade antioxidante representada pela diminuição na concentração de GSH. Por outro lado, não foram observadas diferenças desses parâmetros no músculo esquelético. Conclusão: Em suma, o conjunto dos dados demonstra a participação do estresse oxidativo nos possíveis danos celulares ocasionados pela administração subaguda de Mn na maioria dos tecidos periféricos analisados, com maior evidência nos tecidos renal e hepático.Palavras-chave: Manganês. Estresse oxidativo. Toxicidade

Obesity drives adipose-derived stem cells into a senescent and dysfunctional phenotype associated with P38MAPK/NF-KB axis

Background: Adipose-derived stem cells (ADSC) are multipotent cells implicated in tissue homeostasis. Obesity represents a chronic inflammatory disease associated with metabolic dysfunction and age-related mechanisms, with progressive accumulation of senescent cells and compromised ADSC function. In this study, we aimed to explore mechanisms associated with the inflammatory environment present in obesity in modulating ADSC to a senescent phenotype. We evaluated phenotypic and functional alterations through 18 days of treatment. ADSC were cultivated with a conditioned medium supplemented with a pool of plasma from eutrophic individuals (PE, n = 15) or with obesity (PO, n = 14), and compared to the control. Results: Our results showed that PO-treated ADSC exhibited decreased proliferative capacity with G2/M cycle arrest and CDKN1A (p21WAF1/Cip1) up-regulation. We also observed increased senescence-associated β-galactosidase (SA-β-gal) activity, which was positively correlated with TRF1 protein expression. After 18 days, ADSC treated with PO showed augmented CDKN2A (p16INK4A) expression, which was accompanied by a cumulative nuclear enlargement. After 10 days, ADSC treated with PO showed an increase in NF-κB phosphorylation, while PE and PO showed an increase in p38MAPK activation. PE and PO treatment also induced an increase in senescence-associated secretory phenotype (SASP) cytokines IL-6 and IL-8. PO-treated cells exhibited decreased metabolic activity, reduced oxygen consumption related to basal respiration, increased mitochondrial depolarization and biomass, and mitochondrial network remodeling, with no superoxide overproduction. Finally, we observed an accumulation of lipid droplets in PO-treated ADSC, implying an adaptive cellular mechanism induced by the obesogenic stimuli. Conclusions: Taken together, our data suggest that the inflammatory environment observed in obesity induces a senescent phenotype associated with p38MAPK/NF-κB axis, which stimulates and amplifies the SASP and is associated with impaired mitochondrial homeostasis

Avaliação de parâmetros oxidativos em tecidos periféricos de ratos wistar adultos machos e fêmeas submetidos à administração subaguda ao manganês

Introdução: O manganês (Mn) é um oligo elemento essencial para o bom funcionamento de diversos sistemas biológicos. Entretanto, quando em excesso no organismo é eminentemente citotóxico, podendo ainda induzir a produção de moléculas reativas capazes de causar ação deletéria. No sistema nervoso central, a desordem neurológica causada é conhecida como manganismo, doença degenerativa, incapacitante e irreversível. Porém, os tecidos periféricos, apesar de potencialmente capazes de acumular o metal, não foram alvos de estudos que pudessem trazer informações das reais consequências dessa exposição. Objetivos: Avaliar parâmetros oxidativos em ratos Wistar adultos, machos e fêmeas, após indução de toxicidade subaguda ao Mn. Metodologia: Os animais foram subdivididos em seis grupos experimentais e receberam doses intraperitoneais de volumes padronizados de salina estéril (controle macho e fêmea), baixa dose (6 mg/Kg de cloreto de Mn macho e fêmea) e alta dose (15 mg/Kg de cloreto de Mn macho e fêmea) por cinco dias da semana em quatro semanas consecutivas. Os parâmetros oxidativos analisados foram a peroxidação lipídica (concentração de TBA-RS) e a molécula antioxidante glutationa (GSH). Resultados: Os resultados obtidos demonstram um aumento na peroxidação lipídica e uma diminuição significativa na concentração de GSH no músculo cardíaco dos animais expostos às diferentes doses de Mn, quando comparados ao grupo controle, em ambos os sexos. No fígado, a presença de peroxidação lipídica foi mais evidente no grupo que recebeu baixa dose de Mn, além de um aumento na concentração de GSH principalmente nas fêmeas, o que pode ser atribuído a sua alta capacidade antioxidante. O tecido renal apresentou significativa diminuição na capacidade antioxidante representada pela diminuição na concentração de GSH. Por outro lado, não foram observadas diferenças desses parâmetros no músculo esquelético. Conclusão: Em suma, o conjunto dos dados demonstra a participação do estresse oxidativo nos possíveis danos celulares ocasionados pela administração subaguda de Mn na maioria dos tecidos periféricos analisados, com maior evidência nos tecidos renal e hepático.Palavras-chave: Manganês. Estresse oxidativo. Toxicidade