Central Role of Glucocorticoid Receptors in Alzheimer’s Disease and Depression

Alzheimer’s disease (AD) is the principal neurodegenerative pathology in the world displaying negative impacts on both the health and social ability of patients and inducing considerable economic costs. In the case of sporadic forms of AD (more than 95% of patients), even if mechanisms are unknown, some risk factors were identified. The principal risk is aging, but there is growing evidence that lifetime events like chronic stress or stress-related disorders may increase the probability to develop AD. This mini-review reinforces the rationale to consider major depressive disorder (MDD) as an important risk factor to develop AD and points the central role played by the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis, glucocorticoids (GC) and their receptors (GR) in the etiology of MDD and AD. Several strategies directly targeting GR were tested to neutralize the HPA axis dysregulation and GC overproduction. Given the ubiquitous expression of GR, antagonists have many undesired side effects, limiting their therapeutic potential. However, a new class of molecules was developed, highly selective and acting as modulators. They present the advantage to selectively abrogate pathogenic GR-dependent processes, while retaining beneficial aspects of GR signaling. In fact, these “selective GR modulators” induce a receptor conformation that allows activation of only a subset of downstream signaling pathways, explaining their capacity to combine agonistic and antagonistic properties. Thus, targeting GR with selective modulators, alone or in association with current strategies, becomes particularly attractive and relevant to develop novel preventive and/or therapeutic strategies to tackle disorders associated with a dysregulation of the HPA axis

Challenges in preparing, preserving and detecting para-water in bulk: overcoming proton exchange and other hurdles

Para-water is an analogue of para-hydrogen, where the two proton spins are in a quantum state that is antisymmetric under permutation, also known as singlet state. The populations of the nuclear spin states in para-water are believed to have long lifetimes just like other Long-Lived States (LLSs). This hypothesis can be verified by measuring the relaxation of an excess or a deficiency of para-water, also known as a "Triplet-Singlet Imbalance'' (TSI), i.e., a difference between the average population of the three triplet states T (that are symmetric under permutation) and the population of the singlet state S. In analogy with our recent findings on ethanol and fumarate, we propose to adapt the procedure for Dissolution Dynamic Nuclear Polarization (D-DNP) to prepare such a TSI in frozen water at very low temperatures in the vicinity of 1.2 K. After rapid heating and dissolution using an aprotic solvent, the TSI should be largely preserved. To assess this hypothesis, we studied the lifetime of water as a molecular entity when diluted in various solvents. In neat liquid H2O, proton exchange rates have been characterized by spin-echo experiments on oxygen-17 in natural abundance, with and without proton decoupling. One-dimensional exchange spectroscopy (EXSY) has been used to study proton exchange rates in H2O, HDO and D2O mixtures diluted in various aprotic solvents. In the case of 50 mM H2O in dioxane-d(8), the proton exchange lifetime is about 20 s. After dissolving, one can observe this TSI by monitoring intensities in oxygen-17 spectra of H2O (if necessary using isotopically enriched samples) where the AX(2) system comprising a "spy'' oxygen A and two protons X-2 gives rise to binomial multiplets only if the TSI vanishes. Alternatively, fast chemical addition to a suitable substrate (such as an activated aldehyde or ketone) can provide AX2 systems where a carbon-13 acts as a spy nucleus. Proton signals that relax to equilibrium with two distinct time constants can be considered as a hallmark of a TSI. We optimized several experimental procedures designed to preserve and reveal dilute para-water in bulk

HIV Neuroinfection and Alzheimer’s Disease: Similarities and Potential Links?

Environmental factors such as chemicals, stress and pathogens are now widely believed to play important roles in the onset of some brain diseases, as they are associated with neuronal impairment and acute or chronic inflammation. Alzheimer’s disease (AD) is characterized by progressive synaptic dysfunction and neurodegeneration that ultimately lead to dementia. Neuroinflammation also plays a prominent role in AD and possible links to viruses have been proposed. In particular, the human immunodeficiency virus (HIV) can pass the blood-brain barrier and cause neuronal dysfunction leading to cognitive dysfunctions called HIV-associated neurocognitive disorders (HAND). Similarities between HAND and HIV exist as numerous factors involved in AD such as members of the amyloid and Tau pathways, as well as stress-related pathways or blood brain barrier (BBB) regulators, seem to be modulated by HIV brain infection, leading to the accumulation of amyloid plaques or neurofibrillary tangles (NFT) in some patients. Here, we summarize findings regarding how HIV and some of its proteins such as Tat and gp120 modulate signaling and cellular pathways also impaired in AD, suggesting similarities and convergences of these two pathologies

Central role of glucocorticoids and their receptors in the etiology of Alzheimer’s disease.

La maladie d’Alzheimer (MA) se caractérise au niveau cérébral par l’agrégation des peptides β-amyloïdes (Aβ) à partir du clivage de la protéine précurseur de l’amyloïde (APP), et par l’hyperphosphorylation de la protéine Tau. Dans la MA, les déficits cognitifs sont associés une dérégulation précoce de l’axe endocrinien du stress (axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien ou HPA), à la surproduction conséquente de glucocorticoïdes (GC) et au dysfonctionnement de leurs récepteurs (GR). De nombreuses études montrent l’implication des GR dans la MA, notamment en favorisant la production d’Aβ et l’hyperphosphorylation de Tau. Dans un modèle aigu de la MA (injection icv d’une solution oligomérique de peptides oAβ25-35 chez le rat), nous avons observé un dysfonctionnement de l’axe HPA, associé à un ensemble d’altérations cellulaires rappelant la physiopathologie humaine. Il existe un cercle vicieux dans lequel la pathologie induit une surproduction de GC qui en retour potentialise la MA. L’objectif de ma thèse était donc de casser ce cercle vicieux à l’aide d’une nouvelle classe de molécules agissant comme des modulateurs sélectifs des GR (sGRm), afin de ralentir ou de renverser le décours de la pathologie. Les sGRm ont la particularité d'abroger les effets pathologiques des GR, tout en conservant leur signalisation physiologique. Dans une première étude, nous avons montré dans le modèle oAβ25-35 qu’un sGRm, le CORT113176, renversait dans l'hippocampe la totalité des modifications induites par la toxicité amyloïde (déficits de mémoire à court terme, taux de GC plasmatiques élevés, déficits synaptiques, neuroinflammation, apoptose et augmentation de la synthèse d'Aβ). Dans une deuxième étude, nous avons réalisé des analyses dans le cortex préfrontal. Cette structure d’intérêt dans la MA est également très riche en GR, suggérant que cette région est très sensible à la dérégulation de l’axe HPA. Ici, nous avons utilisé le sGRm comme outil pour caractériser l’implication des GR dans un certain nombre de voies de signalisations intracellulaires. Nous avons notamment observé l’état de phosphorylation des GR, leurs chaperonnes (HSP90/70), l’équilibre entre les voies de clivage amyloïdogénique et non-amyloïdogénique ou encore des enzymes impliquées dans la phosphorylation de GR et de Tau (GSK-3β, Cdk5, Calpain-1, Fyn). Les GR semblent être impliqués dans un grand nombre de processus associés à la toxicité induite par l’oAβ25-35, et le CORT113176 permet de renverser cette toxicité, mettant en avant le rôle central des GR dans la physiopathologie de la MA. Dans une dernière étude, suite à l'ensemble de ces premiers résultats, et afin de valider l'intérêt thérapeutique du CORT113176, nous avons tenté d’amener la preuve de concept via deux approches complémentaires. Tout d’abord, nous avons testé la robustesse du traitement avec le sGRm dans le modèle oAβ25-35 afin d’observer si le fait de casser le cercle vicieux en restaurant la physiologie de l’axe HPA, des GC et des GR permettait de lutter à long terme contre la pathologie. Les premiers résultats montrent que le CORT113176 renverse à long terme la toxicité amyloïde sur les paramètres mesurés précédemment, mais semble également renverser l’hyperphosphorylation de Tau. Enfin, nous avons voulu confirmer l’intérêt thérapeutique de casser le cercle vicieux dans un modèle de souris transgénique, la souris J20 (transgène de l’APP humain muté). Chez des animaux de 9 mois, le CORT113176 semble à nouveau renverser un grand nombre de marqueurs associés à la MA. L’ensemble de ces résultats place l’axe HPA et les GR au cœur de la physiopathologie de la MA, pouvant faire le lien entre la toxicité amyloïde et l’hyperphosphorylation de Tau. Ces travaux mettent également en évidence l’approche prometteuse représentée par les sGRm qui casse le cercle vicieux entre la dérégulation de l’axe HPA et la toxicité amyloïde, en rétablissant le rôle primaire des GC et des GR dans le maintien de l’homéostasie.Alzheimer's disease (AD) is characterized in the brain by the aggregation of β-amyloid peptides (Aβ) from the cleavage of the amyloid precursor protein (APP), and by the hyperphosphorylation of the Tau protein. In AD, cognitive deficits are associated with an early dysregulation of the endocrine stress axis (hypothalamic-pituitary-adrenal axis or HPA), the consequent overproduction of glucocorticoids (GC) and the alteration of their receptors (GR). Numerous studies demonstrate the involvement of GR in AD, particularly via the increase of Aβ production and the hyperphosphorylation of Tau. In an acute model of AD (icv injection of an oligomeric solution of oAβ25-35 peptides in rat), we observed a dysregulation of the HPA axis, associated with a set of cellular alterations reminiscent of the human pathophysiology. There is a vicious cycle in which the pathology induces an overproduction of GC, which in turn potentiates AD. The objective of my thesis was therefore to break this vicious cycle using a new class of molecules acting as selective GR modulators (sGRm). The sGRm have the particularity to abrogate the pathological effects of GR, while retaining their physiological signaling. In a first study, we showed in the oAβ25-35 model that a sGRm (CORT113176) reverses in the hippocampus all the alterations induced by amyloid toxicity (short-term memory deficits, high plasma GC levels, synaptic deficits, neuroinflammation, apoptosis and increased Aβ synthesis). In a second study, we performed analyzes in the prefrontal cortex. This structure of interest in AD is also very rich in GR, suggesting that this region is very sensitive to deregulation of the HPA axis. Here, we used sGRm as a tool to characterize the involvement of GR in a number of intracellular signaling pathways. We notably observed the GR phosphorylation state, their chaperones (HSP90 / 70), the balance between the amyloidogenic and non-amyloidogenic pathways or the main enzymes involved both in GR and Tau phosphorylation (GSK-3β , Cdk5, Calpain-1, Fyn). GR appeared to be involved in numerous processes associated with oAβ25-35 toxicity, and CORT113176 reversed this toxicity, highlighting the central role played by GR in the pathophysiology of AD. In a final study, following all of these initial results, and in order to validate the therapeutic potential of CORT113176, we tried to bring the proof of concept via two complementary approaches. Firstly, we tested the robustness of the treatment with the sGRm in the oAβ25-35 model in order to observe whether breaking the vicious circle by restoring the physiology of the HPA axis, the GC and the GR could help at long-term to fight against the pathology. The first results showed that CORT113176 reversed at long-term the amyloid toxicity on the parameters measured previously, but also seems to reverse Tau hyperphosphorylation. Finally, we wanted to confirm the therapeutic interest of breaking the vicious circle in a transgenic mouse model of AD, the J20 mouse (mutated human APP transgene). In 9-month-old animals, CORT113176 again appeared to reverse a large number of markers associated with AD. All of these results place the HPA axis and GR at the heart of the pathophysiology of AD, which could make the link between amyloid toxicity and Tau hyperphosphorylation. This work also highlights the promising approach represented by sGRm which break the vicious circle between the deregulation of the HPA axis and amyloid toxicity, by restoring the primary role of GC and GR in the maintenance of homeostasis

Rôle central des glucocorticoïdes et de leurs récepteurs dans l’étiologie de la Maladie d’Alzheimer

Alzheimer's disease (AD) is characterized in the brain by the aggregation of β-amyloid peptides (Aβ) from the cleavage of the amyloid precursor protein (APP), and by the hyperphosphorylation of the Tau protein. In AD, cognitive deficits are associated with an early dysregulation of the endocrine stress axis (hypothalamic-pituitary-adrenal axis or HPA), the consequent overproduction of glucocorticoids (GC) and the alteration of their receptors (GR). Numerous studies demonstrate the involvement of GR in AD, particularly via the increase of Aβ production and the hyperphosphorylation of Tau. In an acute model of AD (icv injection of an oligomeric solution of oAβ25-35 peptides in rat), we observed a dysregulation of the HPA axis, associated with a set of cellular alterations reminiscent of the human pathophysiology. There is a vicious cycle in which the pathology induces an overproduction of GC, which in turn potentiates AD. The objective of my thesis was therefore to break this vicious cycle using a new class of molecules acting as selective GR modulators (sGRm). The sGRm have the particularity to abrogate the pathological effects of GR, while retaining their physiological signaling. In a first study, we showed in the oAβ25-35 model that a sGRm (CORT113176) reverses in the hippocampus all the alterations induced by amyloid toxicity (short-term memory deficits, high plasma GC levels, synaptic deficits, neuroinflammation, apoptosis and increased Aβ synthesis). In a second study, we performed analyzes in the prefrontal cortex. This structure of interest in AD is also very rich in GR, suggesting that this region is very sensitive to deregulation of the HPA axis. Here, we used sGRm as a tool to characterize the involvement of GR in a number of intracellular signaling pathways. We notably observed the GR phosphorylation state, their chaperones (HSP90 / 70), the balance between the amyloidogenic and non-amyloidogenic pathways or the main enzymes involved both in GR and Tau phosphorylation (GSK-3β , Cdk5, Calpain-1, Fyn). GR appeared to be involved in numerous processes associated with oAβ25-35 toxicity, and CORT113176 reversed this toxicity, highlighting the central role played by GR in the pathophysiology of AD. In a final study, following all of these initial results, and in order to validate the therapeutic potential of CORT113176, we tried to bring the proof of concept via two complementary approaches. Firstly, we tested the robustness of the treatment with the sGRm in the oAβ25-35 model in order to observe whether breaking the vicious circle by restoring the physiology of the HPA axis, the GC and the GR could help at long-term to fight against the pathology. The first results showed that CORT113176 reversed at long-term the amyloid toxicity on the parameters measured previously, but also seems to reverse Tau hyperphosphorylation. Finally, we wanted to confirm the therapeutic interest of breaking the vicious circle in a transgenic mouse model of AD, the J20 mouse (mutated human APP transgene). In 9-month-old animals, CORT113176 again appeared to reverse a large number of markers associated with AD. All of these results place the HPA axis and GR at the heart of the pathophysiology of AD, which could make the link between amyloid toxicity and Tau hyperphosphorylation. This work also highlights the promising approach represented by sGRm which break the vicious circle between the deregulation of the HPA axis and amyloid toxicity, by restoring the primary role of GC and GR in the maintenance of homeostasis.La maladie d’Alzheimer (MA) se caractérise au niveau cérébral par l’agrégation des peptides β-amyloïdes (Aβ) à partir du clivage de la protéine précurseur de l’amyloïde (APP), et par l’hyperphosphorylation de la protéine Tau. Dans la MA, les déficits cognitifs sont associés une dérégulation précoce de l’axe endocrinien du stress (axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien ou HPA), à la surproduction conséquente de glucocorticoïdes (GC) et au dysfonctionnement de leurs récepteurs (GR). De nombreuses études montrent l’implication des GR dans la MA, notamment en favorisant la production d’Aβ et l’hyperphosphorylation de Tau. Dans un modèle aigu de la MA (injection icv d’une solution oligomérique de peptides oAβ25-35 chez le rat), nous avons observé un dysfonctionnement de l’axe HPA, associé à un ensemble d’altérations cellulaires rappelant la physiopathologie humaine. Il existe un cercle vicieux dans lequel la pathologie induit une surproduction de GC qui en retour potentialise la MA. L’objectif de ma thèse était donc de casser ce cercle vicieux à l’aide d’une nouvelle classe de molécules agissant comme des modulateurs sélectifs des GR (sGRm), afin de ralentir ou de renverser le décours de la pathologie. Les sGRm ont la particularité d'abroger les effets pathologiques des GR, tout en conservant leur signalisation physiologique. Dans une première étude, nous avons montré dans le modèle oAβ25-35 qu’un sGRm, le CORT113176, renversait dans l'hippocampe la totalité des modifications induites par la toxicité amyloïde (déficits de mémoire à court terme, taux de GC plasmatiques élevés, déficits synaptiques, neuroinflammation, apoptose et augmentation de la synthèse d'Aβ). Dans une deuxième étude, nous avons réalisé des analyses dans le cortex préfrontal. Cette structure d’intérêt dans la MA est également très riche en GR, suggérant que cette région est très sensible à la dérégulation de l’axe HPA. Ici, nous avons utilisé le sGRm comme outil pour caractériser l’implication des GR dans un certain nombre de voies de signalisations intracellulaires. Nous avons notamment observé l’état de phosphorylation des GR, leurs chaperonnes (HSP90/70), l’équilibre entre les voies de clivage amyloïdogénique et non-amyloïdogénique ou encore des enzymes impliquées dans la phosphorylation de GR et de Tau (GSK-3β, Cdk5, Calpain-1, Fyn). Les GR semblent être impliqués dans un grand nombre de processus associés à la toxicité induite par l’oAβ25-35, et le CORT113176 permet de renverser cette toxicité, mettant en avant le rôle central des GR dans la physiopathologie de la MA. Dans une dernière étude, suite à l'ensemble de ces premiers résultats, et afin de valider l'intérêt thérapeutique du CORT113176, nous avons tenté d’amener la preuve de concept via deux approches complémentaires. Tout d’abord, nous avons testé la robustesse du traitement avec le sGRm dans le modèle oAβ25-35 afin d’observer si le fait de casser le cercle vicieux en restaurant la physiologie de l’axe HPA, des GC et des GR permettait de lutter à long terme contre la pathologie. Les premiers résultats montrent que le CORT113176 renverse à long terme la toxicité amyloïde sur les paramètres mesurés précédemment, mais semble également renverser l’hyperphosphorylation de Tau. Enfin, nous avons voulu confirmer l’intérêt thérapeutique de casser le cercle vicieux dans un modèle de souris transgénique, la souris J20 (transgène de l’APP humain muté). Chez des animaux de 9 mois, le CORT113176 semble à nouveau renverser un grand nombre de marqueurs associés à la MA. L’ensemble de ces résultats place l’axe HPA et les GR au cœur de la physiopathologie de la MA, pouvant faire le lien entre la toxicité amyloïde et l’hyperphosphorylation de Tau. Ces travaux mettent également en évidence l’approche prometteuse représentée par les sGRm qui casse le cercle vicieux entre la dérégulation de l’axe HPA et la toxicité amyloïde, en rétablissant le rôle primaire des GC et des GR dans le maintien de l’homéostasie

Rôle central des glucocorticoïdes et de leurs récepteurs dans l’étiologie de la Maladie d’Alzheimer

Alzheimer's disease (AD) is characterized in the brain by the aggregation of β-amyloid peptides (Aβ) from the cleavage of the amyloid precursor protein (APP), and by the hyperphosphorylation of the Tau protein. In AD, cognitive deficits are associated with an early dysregulation of the endocrine stress axis (hypothalamic-pituitary-adrenal axis or HPA), the consequent overproduction of glucocorticoids (GC) and the alteration of their receptors (GR). Numerous studies demonstrate the involvement of GR in AD, particularly via the increase of Aβ production and the hyperphosphorylation of Tau. In an acute model of AD (icv injection of an oligomeric solution of oAβ25-35 peptides in rat), we observed a dysregulation of the HPA axis, associated with a set of cellular alterations reminiscent of the human pathophysiology. There is a vicious cycle in which the pathology induces an overproduction of GC, which in turn potentiates AD. The objective of my thesis was therefore to break this vicious cycle using a new class of molecules acting as selective GR modulators (sGRm). The sGRm have the particularity to abrogate the pathological effects of GR, while retaining their physiological signaling. In a first study, we showed in the oAβ25-35 model that a sGRm (CORT113176) reverses in the hippocampus all the alterations induced by amyloid toxicity (short-term memory deficits, high plasma GC levels, synaptic deficits, neuroinflammation, apoptosis and increased Aβ synthesis). In a second study, we performed analyzes in the prefrontal cortex. This structure of interest in AD is also very rich in GR, suggesting that this region is very sensitive to deregulation of the HPA axis. Here, we used sGRm as a tool to characterize the involvement of GR in a number of intracellular signaling pathways. We notably observed the GR phosphorylation state, their chaperones (HSP90 / 70), the balance between the amyloidogenic and non-amyloidogenic pathways or the main enzymes involved both in GR and Tau phosphorylation (GSK-3β , Cdk5, Calpain-1, Fyn). GR appeared to be involved in numerous processes associated with oAβ25-35 toxicity, and CORT113176 reversed this toxicity, highlighting the central role played by GR in the pathophysiology of AD. In a final study, following all of these initial results, and in order to validate the therapeutic potential of CORT113176, we tried to bring the proof of concept via two complementary approaches. Firstly, we tested the robustness of the treatment with the sGRm in the oAβ25-35 model in order to observe whether breaking the vicious circle by restoring the physiology of the HPA axis, the GC and the GR could help at long-term to fight against the pathology. The first results showed that CORT113176 reversed at long-term the amyloid toxicity on the parameters measured previously, but also seems to reverse Tau hyperphosphorylation. Finally, we wanted to confirm the therapeutic interest of breaking the vicious circle in a transgenic mouse model of AD, the J20 mouse (mutated human APP transgene). In 9-month-old animals, CORT113176 again appeared to reverse a large number of markers associated with AD. All of these results place the HPA axis and GR at the heart of the pathophysiology of AD, which could make the link between amyloid toxicity and Tau hyperphosphorylation. This work also highlights the promising approach represented by sGRm which break the vicious circle between the deregulation of the HPA axis and amyloid toxicity, by restoring the primary role of GC and GR in the maintenance of homeostasis.La maladie d’Alzheimer (MA) se caractérise au niveau cérébral par l’agrégation des peptides β-amyloïdes (Aβ) à partir du clivage de la protéine précurseur de l’amyloïde (APP), et par l’hyperphosphorylation de la protéine Tau. Dans la MA, les déficits cognitifs sont associés une dérégulation précoce de l’axe endocrinien du stress (axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien ou HPA), à la surproduction conséquente de glucocorticoïdes (GC) et au dysfonctionnement de leurs récepteurs (GR). De nombreuses études montrent l’implication des GR dans la MA, notamment en favorisant la production d’Aβ et l’hyperphosphorylation de Tau. Dans un modèle aigu de la MA (injection icv d’une solution oligomérique de peptides oAβ25-35 chez le rat), nous avons observé un dysfonctionnement de l’axe HPA, associé à un ensemble d’altérations cellulaires rappelant la physiopathologie humaine. Il existe un cercle vicieux dans lequel la pathologie induit une surproduction de GC qui en retour potentialise la MA. L’objectif de ma thèse était donc de casser ce cercle vicieux à l’aide d’une nouvelle classe de molécules agissant comme des modulateurs sélectifs des GR (sGRm), afin de ralentir ou de renverser le décours de la pathologie. Les sGRm ont la particularité d'abroger les effets pathologiques des GR, tout en conservant leur signalisation physiologique. Dans une première étude, nous avons montré dans le modèle oAβ25-35 qu’un sGRm, le CORT113176, renversait dans l'hippocampe la totalité des modifications induites par la toxicité amyloïde (déficits de mémoire à court terme, taux de GC plasmatiques élevés, déficits synaptiques, neuroinflammation, apoptose et augmentation de la synthèse d'Aβ). Dans une deuxième étude, nous avons réalisé des analyses dans le cortex préfrontal. Cette structure d’intérêt dans la MA est également très riche en GR, suggérant que cette région est très sensible à la dérégulation de l’axe HPA. Ici, nous avons utilisé le sGRm comme outil pour caractériser l’implication des GR dans un certain nombre de voies de signalisations intracellulaires. Nous avons notamment observé l’état de phosphorylation des GR, leurs chaperonnes (HSP90/70), l’équilibre entre les voies de clivage amyloïdogénique et non-amyloïdogénique ou encore des enzymes impliquées dans la phosphorylation de GR et de Tau (GSK-3β, Cdk5, Calpain-1, Fyn). Les GR semblent être impliqués dans un grand nombre de processus associés à la toxicité induite par l’oAβ25-35, et le CORT113176 permet de renverser cette toxicité, mettant en avant le rôle central des GR dans la physiopathologie de la MA. Dans une dernière étude, suite à l'ensemble de ces premiers résultats, et afin de valider l'intérêt thérapeutique du CORT113176, nous avons tenté d’amener la preuve de concept via deux approches complémentaires. Tout d’abord, nous avons testé la robustesse du traitement avec le sGRm dans le modèle oAβ25-35 afin d’observer si le fait de casser le cercle vicieux en restaurant la physiologie de l’axe HPA, des GC et des GR permettait de lutter à long terme contre la pathologie. Les premiers résultats montrent que le CORT113176 renverse à long terme la toxicité amyloïde sur les paramètres mesurés précédemment, mais semble également renverser l’hyperphosphorylation de Tau. Enfin, nous avons voulu confirmer l’intérêt thérapeutique de casser le cercle vicieux dans un modèle de souris transgénique, la souris J20 (transgène de l’APP humain muté). Chez des animaux de 9 mois, le CORT113176 semble à nouveau renverser un grand nombre de marqueurs associés à la MA. L’ensemble de ces résultats place l’axe HPA et les GR au cœur de la physiopathologie de la MA, pouvant faire le lien entre la toxicité amyloïde et l’hyperphosphorylation de Tau. Ces travaux mettent également en évidence l’approche prometteuse représentée par les sGRm qui casse le cercle vicieux entre la dérégulation de l’axe HPA et la toxicité amyloïde, en rétablissant le rôle primaire des GC et des GR dans le maintien de l’homéostasie

Ligand-Protein Affinity Studies Using Long-Lived States of Fluorine-19 Nuclei

The lifetimes T-LLS of long-lived states or T-LLC of long-lived coherences can be used for the accurate determination of dissociation constants of weak protein ligand complexes. The remarkable contrast between signals derived from LLS or LLC in free and bound ligands can be exploited to search for weak binders with large dissociation constants K-D > 1 mM that are important for fragment-based drug discovery but may escape detection by other screening techniques. Alternatively, the high sensitivity of the proposed method can be exploited to work with large ligand-to-protein ratios, with an evident advantage of reduced consumption of precious proteins. The detection of F-19-F-19 long-lived states in suitably designed fluorinated spy molecules allows one to perform competition binding experiments with high sensitivity while avoiding signal overlap that tends to hamper the interpretation of proton spectra of mixtures

Kinetic isotope effects for fast deuterium and proton exchange rates

International audienceBy monitoring the effect of deuterium decoupling on the decay of transverse 15N magnetization in D–15N spin pairs during multiple-refocusing echo sequences, we have determined fast D–D exchange rates kD and compared them with fast H–H exchange rates kH in tryptophan to determine the kinetic isotope effect as a function of pH and temperature

Collisional cross-section of water molecules in vapour studied by means of 1 H relaxation in NMR

International audienceIn gas phase, collisions that affect the rotational angular momentum lead to the return of the magnetization to its equilibrium (relaxation) in Nuclear Magnetic Resonance (NMR). To the best of our knowledge, the longitudinal relaxation rates R 1 = 1/T 1 of protons in H 2 O and HDO have never been measured in gas phase. We report R 1 in gas phase in a field of 18.8 T, i.e., at a proton Larmor frequency ν 0 = 800 MHz, at temperatures between 353 and 373 K and pressures between 9 and 101 kPa. By assuming that spin rotation is the dominant relaxation mechanism, we estimated the effective cross-section σ J for the transfer of angular momentum due to H 2 O-H 2 O and HDO-D 2 O collisions. Our results allow one to test theoretical predictions of the intermolecular potential of water in gas phase