Immune Monitoring of Patients With Primary Immune Regulation Disorders Unravels Higher Frequencies of Follicular T Cells With Different Profiles That Associate With Alterations in B Cell Subsets

Primary immune regulation disorders lead to autoimmunity, allergy and inflammatory conditions due to defects in the immune homeostasis affecting different T, B and NK cell subsets. To improve our understanding of these conditions, in this work we analyzed the T and B cell compartments of 15 PID patients with dysregulation, including 3 patients with STAT1 GOF mutation, 7 patients with CVID with dysregulation, 3 patients with mutations in CTLA4, 1 patient with CD25 mutation and 1 patient with STAT5b mutation and compared them with healthy donors and with CVID patients without dysregulation. CD4+ and CD8+ T cells from the patients exhibited a significant decreased frequency of naïve and regulatory T cells with increased frequencies of activated cells, central memory CD4+ T cells, effector memory CD8+ T cells and terminal effector CD8+ T cells. Patients also exhibited a significantly increased frequency of circulating CD4+ follicular helper T cells, with altered frequencies of cTfh cell subsets. Such cTfh cells were skewed toward cTfh1 cells in STAT1 GOF, CTLA4, and CVID patients, while the STAT5b deficient patient presented a skew toward cTfh17 cells. These alterations confirmed the existence of an imbalance in the cTfh1/cTfh17 ratio in these diseases. In addition, we unraveled a marked dysregulation in the B cell compartment, characterized by a prevalence of transitional and naïve B cells in STAT1 GOF and CVID patients, and of switched-memory B cells and plasmablast cells in the STAT5b deficient patient. Moreover, we observed a significant positive correlation between the frequencies cTfh17 cells and switched-memory B cells and between the frequency of switched-memory B cells and the serum IgG. Therefore, primary immunodeficiencies with dysregulation are characterized by a skew toward an activated/memory phenotype within the CD4+ and CD8+ T cell compartment, accompanied by abnormal frequencies of Tregs, cTfh, and their cTfh1 and cTfh17 subsets that likely impact on B cell help for antibody production, which likely contributes to their autoimmune and inflammatory conditions. Therefore, assessment of these alterations by flow cytometry constitutes a simple and straightforward manner to improve diagnosis of these complex clinical entities that may impact early diagnosis and patients’ treatment. Also, our findings unravel phenotypic alterations that might be associated, at least in part, with some of the clinical manifestations observed in these patients.Fil: Caldirola, Maria Soledad. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez"; Argentina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas; ArgentinaFil: Martínez, María Paula. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez"; ArgentinaFil: Bezrodnik, Liliana. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez"; Argentina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas; ArgentinaFil: Zwirner, Norberto Walter. Universidad de Buenos Aires; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Gaillard, María Isabel. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez"; Argentin

Aberrant NK cell phenotype in a patient with CD25 deficiency

Human IL-2 receptor α chain deficiency (CD25 deficiency), caused by mutation in the IL2RA gene, is a combined immunodeficiency characterized by invasive viral and bacterial sinopulmonary infections, as well as lymphoproliferation and severe multi organ autoimmune disorders.Fil: Caldirola, María Soledad. Gobierno de la Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez". Departamento de Medicina; ArgentinaFil: Rodríguez Broggi, M.G.. Gobierno de la Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez". Departamento de Medicina; ArgentinaFil: Seminario, Analía Gisela. Gobierno de la Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez". Departamento de Medicina; Argentina. Centro de Inmunología Clínica Dra. Bezrodnik; ArgentinaFil: Moreira, Ileana. Gobierno de la Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez". Departamento de Medicina; Argentina. Centro de Inmunología Clínica Dra. Bezrodnik; ArgentinaFil: Zwirner, Norberto Walter. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Gaillard, María Isabel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Bezrodnik, Liliana. Gobierno de la Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez". Departamento de Medicina; Argentina. Centro de Inmunología Clínica Dra. Bezrodnik; ArgentinaV LASID 2017 MeetingSao PauloBrasilLatinamerican Society for Immunodeficiencie

Primary Immunodeficiencies Unravel the Role of IL-2/CD25/STAT5b in Human Natural Killer Cell Maturation

Natural killer (NK) cells play a pivotal role during immunity against viruses and circumstantial evidence also indicates that they can protect the host against developing tumors. Peripheral blood NK cells comprise CD56brightCD16lo/− cells that constitutively express CD25 (IL-2Rα) and CD56dimCD16hi cells that express CD25 upon activation. Using NK cells from two patients, one with a primary immunodeficiency characterized by a homozygous mutation in CD25 (born in year 2007 and studied since she was 3 years old) and one with a homozygous mutation in STAT5b (born in year 1992 and studied since she was 10 years old), we observed that the absence of IL-2 signaling through CD25 promotes the accumulation of CD56brightCD16high NK cells, and that CD56brightCD16lo, CD56brightCD16high, and CD56dimCD16high NK cells of this patient exhibited higher content of perforin and granzyme B, and proliferation capacity, compared to healthy donors. Also, CD56bright and CD56dim NK cells of this patient exhibited a reduced IFN-γ production in response to cytokine stimulation and increased degranulation against K562 cells. Also, the CD25-deficient patient presented a lower frequency of terminally differentiated NK cells in the CD56dimCD16hi NK subpopulation compared to the HD (assessed by CD57 and CD94 expression). Remarkably, CD56dimCD16high NK cells from both patients exhibited notoriously higher expression of CD62L compared to HD, suggesting that in the absence of IL-2 signaling through CD25 and STAT5b, NK cells fail to properly downregulate CD62L during their transition from CD56brightCD16lo/− to CD56dimCD16hi cells. Thus, we provide the first demonstration about the in vivo requirement of the integrity of the IL-2/CD25/STAT5b axis for proper human NK cell maturation

Partial growth hormone insensitivity and dysregulatory immune disease associated with de novo germline activating STAT3 mutations

Germinal heterozygous activating STAT3 mutations represent a novel monogenic defect associated with multi-organ autoimmune disease and, in some cases, severe growth retardation. By using whole-exome sequencing, we identified two novel STAT3 mutations, p.E616del and p.C426R, in two unrelated pediatric patients with IGF-I deficiency and immune dysregulation. The functional analyses showed that both variants were gain-of-function (GOF), although they were not constitutively phosphorylated. They presented differences in their dephosphorylation kinetics and transcriptional activities under interleukin-6 stimulation. Both variants increased their transcriptional activities in response to growth hormone (GH) treatment. Nonetheless, STAT5b transcriptional activity was diminished in the presence of STAT3 GOF variants, suggesting a disruptive role of STAT3 GOF variants in the GH signaling pathway. This study highlights the broad clinical spectrum of patients presenting activating STAT3 mutations and explores the underlying molecular pathway responsible for this condition, suggesting that different mutations may drive increased activity by slightly different mechanisms.Fil: Gutiérrez, Mariana Lilián. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Scaglia, Paula Alejandra. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Keselman, Ana Claudia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Martucci, Lucia Camila. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Karabatas, Liliana Margarita. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Domene, Sabina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Martin, Ayelen. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Pennisi, Patricia Alejandra. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Blanco, Miguel. Hospital Universitario Austral; ArgentinaFil: Sanguineti, Nora María. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Bezrodnik, Liliana. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez". Area de Inmunología. Grupo de Inmunología; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Di Giovanni, Daniela. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez". Area de Inmunología. Grupo de Inmunología; ArgentinaFil: Caldirola, Maria Soledad. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez". Area de Inmunología. Grupo de Inmunología; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Esnaola Azcoiti, María. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez". Area de Inmunología. Grupo de Inmunología; ArgentinaFil: Gaillard, María Isabel. Cincinnati Children's Hospital Medical Center; Estados UnidosFil: Denson, Lee A.. Cincinnati Children's Hospital Medical Center; Estados UnidosFil: Zhang, Kejian. Cincinnati Children's Hospital Medical Center; Estados UnidosFil: Husami, Ammar. Cincinnati Children's Hospital Medical Center; Estados UnidosFil: Yayah Jones, Nana Hawa. Cincinnati Children's Hospital Medical Center; Estados UnidosFil: Hwa, Vivian. Cincinnati Children's Hospital Medical Center; Estados UnidosFil: Revale, Santiago. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Rosario. Instituto de Agrobiotecnología de Rosario; ArgentinaFil: Vazquez, Martin Pablo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Rosario. Instituto de Agrobiotecnología de Rosario; ArgentinaFil: Jasper, Hector Guillermo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Kumar, Ashish. Cincinnati Children's Hospital Medical Center; Estados UnidosFil: Domene, Horacio Mario. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; Argentin

Case report: De novo SAMD9L truncation causes neonatal-onset autoinflammatory syndrome which was successfully treated with hematopoietic stem cell transplantation

During recent years, the identification of monogenic mutations that cause sterile inflammation has expanded the spectrum of autoinflammatory diseases, clinical disorders characterized by uncontrolled systemic and organ-specific inflammation that, in some cases, can mirror infectious conditions. Early studies support the concept of innate immune dysregulation with a predominance of myeloid effector cell dysregulation, particularly neutrophils and macrophages, in causing tissue inflammation. However, recent discoveries have shown a complex overlap of features of autoinflammation and/or immunodeficiency contributing to severe disease phenotypes. Here, we describe the first Argentine patient with a newly described frameshift mutation in SAMD9L c.2666delT/p.F889Sfs*2 presenting with a complex phenotypic overlap of CANDLE-like features and severe infection-induced cytopenia and immunodeficiency. The patient underwent a fully matched unrelated HSCT and has since been in inflammatory remission 5 years post-HSCT.Instituto de Estudios Inmunológicos y Fisiopatológico

Caracterización fenotípica y funcional de subpoblaciones de células mononucleares de sangre periférica de pacientes con inmunodeficiencias primarias que cursan con manifestaciones disregulatorias : asociación con alteraciones presentes

Primary immunodeficiencies (PID) are congenital diseases of heterogeneous clinical\npresentation. They represent disorders caused by mutations that affect the development and/or\nfunction of several compartments of the immune system, which predispose patients to\ninfections, autoimmunity, allergy and cancer. The study of peripheral blood mononuclear cell\nsubpopulations of patients with disregulatory syndromes due to mutations in CD25, STAT5b,\nSTAT1 and STAT3, allowed us to reveal the critical role of the IL-2/CD25/STAT5b axis in\nNK cell maturation and the regulation of antibody production regulated by follicular helper T\ncells (Tfh), the differentiation of naïve B cells into class switched B cells and plasma cells, the\ndysregulation of the germinal center (GC) and the production of autoantibodies. Accordingly,\nSTAT5b plays a fundamental role in humoral response and maintenance of immune system?s\ntolerance. In summary, using peripheral blood of patients with PIDs, we could elucidate new\nregulatory pathways in human immune system, confirming that these patients represent\n"natural models" that provide an excellent opportunity to elucidate mechanisms of the human\nimmune system that remain ill-defined.Fil: Caldirola, María Soledad. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Buenos Aires, ArgentinaLas inmunodeficiencias primarias (IDP) son enfermedades congénitas de presentación\nclínica heterogénea y representan trastornos hereditarios causados por mutaciones que afectan\nel desarrollo y/o función de diversos compartimentos del sistema inmune, que predisponen a\nlos pacientes a infecciones, autoinmunidad, alergia y cáncer. Al día de la fecha se han descripto\nmás de 300 genes responsables de diversas IDP. En las IDP con disregulación inmune, los\nmecanismos normales para mantener la homeostasis de la respuesta inmune fallan y conducen\na una respuesta inapropiada (por falta o exceso), acompañada de daño a las células del huésped.\nEn este trabajo de Tesis de Doctorado se realizó la caracterización fenotípica y funcional de\nsubpoblaciones de células mononucleares de sangre periférica de pacientes con mutaciones en\nCD25, STAT5b, STAT1 y STAT3 que cursan con síndromes disregulatorios. Este estudio nos\nha permitido revelar el rol crítico del eje IL-2/CD25/STAT5b en la maduración de las células\nNK y en la regulación de la respuesta mediadad por anticuerpos a través de efectos sobre células\nT helper foliculares (Tfh) y su consiguiente impacto sobre la diferenciación de los linfocitos B\n(LB) con cambio de isotipo y células plasmáticas, lo que impacta en la disregulación del centro\ngerminal (CG) y síntesis de autoanticuerpos. Por ello, STAT5b juega también un papel crucial\nen la respuesta inmune humoral y el mantenimiento de la tolerancia del sistema inmune. En\nresumen, empleando muestras de sangre periférica de pacientes con IDP hemos elucidado\nnuevos circuitos regulatorios en el sistema inmune humano, confirmando el hecho de que estos\npacientes constituyen ?modelos naturales? que brindan una excelente oportunidad para\nelucidar mecanismos todavía desconocidos del sistema inmune humano

Human STAT5 Deficiency Results in an Increase of Follicular T Cells Leading to Expanded Germinal Center B Cells and Autoimmunity

Introduction: The fate of effector T cells is strongly dependent on the expression of Bcl-6 or Blimp-1, which are inhibited reciprocally through a complex signaling pathway. Several studies have shown that Bcl-6 is a key transcription factor for differentiation towards the follicular helper T cells (Tfh) lineage able to collaborate with B lymphocytes (BL). On the contrary, the transcription factor Blimp-1 is highly expressed in T lymphocytes Th1, Th2 and Treg, thus regulating the differentiation towards Tfh. Materials and methods: whole fresh blood and peripheral mononuclear cells from a patientwith homozygous mutation in STAT5b were analysed by flow cytometry. Analysis of cTfh (CD4+CD45RA-CXCR5+), cTfh1 (CXCR3+), cTfh17 (CCR6+), cTfh2 (CXCR3-CCR6-), naïve BL (LB IgM+IgD+CD27-), memory (MBL) (LB IgM+ IgD- CD27+), switched (MBL-Sw) (IgD-IgM-) andplasmablast (PBC) (CD27+CD38++) cells was performed. Immunoglobulins were measured in serum. Results: the patient with STAT5b deficiency showed increased values of cTfh (38%) (Healthy donors p10-p90: 7,9-17,8 %) that presented an activated phenotype (ICOS+ and PD-1+) with a skewed to a Th17 profile (CCR6+), consistent with her hipergammaglobulinemia and the marked and sustained increase in the switched MBL and PBC subpopulations in peripheral blood over the years. Discusion: This immunological phenotype described in the patient with STAT5b deficiency could explain in part the pathophysiology of the autoimmune disorders. This patient (as well as the other two patients withmutations in STAT5b previously described by our group), have had chronichypergammaglobulinemia, autoantibodies and consequently autoimmune processes (psoriasis, hypothyroidism, eczema, alopecia and celiac disease, among others).We believe that the link between this clinical symptomatology and the molecular defect relies in the fact that the absence of STAT5b promotes a greater expression of Bcl-6, which generates a bias towards the production of cTfh cells, that give rise to a greater activation of LB, generation of LBMand plasma cells (dysregulation in the CG), events thatmanifest as hypergammaglobulinemia and autoimmunity. In summary, we provide promising evidence of the mechanisms that lead to autoimmunity in thistype of patients that could also be a consequence of the defect in the regulation of GC, highlighting the crucial role of STAT5b in the humoral immune response and maintenance of the tolerance of the immune system.Fil: Caldirola, Maria Soledad. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas; ArgentinaFil: Gaillard, María Isabel. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas; ArgentinaFil: Zwirner, Norberto Walter. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Bezrodnik, Liliana. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez". Area de Inmunología. Grupo de Inmunología; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaAnnual Meeting: Immune Deficiency & Dysregulation North American ConferenceAtlantaEstados UnidosClinical Immunology Societ

Long-Term Follow-up of STAT5B Deficiency in Three Argentinian Patients: Clinical and Immunological Features

The signal transducer and activator of transcription (STAT) family of proteins regulate gene transcription in response to a variety of cytokines. STAT5B, in particular, plays an important role in T cells, where it is a key mediator of interleukin-2 (IL-2) induced responses. STAT5B deficiency causes a rare autosomal recessive disorder reported in only a handful of individuals. There are currently ten published cases of STAT5B deficiency, four of which are Argentinians.Fil: Bezrodnik, Liliana. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez"; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Di Giovanni, Daniela. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez"; ArgentinaFil: Caldirola, María Soledad. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez"; ArgentinaFil: Esnaola Azcoiti, María. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez"; ArgentinaFil: Torgerson, Troy. University of Washington; Estados UnidosFil: Gaillard, María Isabel. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez"; Argentin

Pediatric inborn errors of immunity causing hemophagocytic lymphohistiocytosis: Case report and review of the literature

Inborn errors of immunity are a group of genetic disorders caused by mutations that affect the development and/or function of several compartments of the immune system, predisposing patients to infections, autoimmunity, allergy and malignancies. In this regard, mutations that affect proteins involved in trafficking, priming, docking, or membrane fusion will impair the exocytosis of lytic granules of effector NK and cytotoxic T lymphocytes. This may predispose patients to hemophagocytic lymphohistiocytosis, a life-threatening immune disorder characterized by systemic lymphocyte and macrophage activation, and increased levels of cytokines, which lead to an uncontrolled hyperinflammation state and progressive multiorgan damage. In this review, we will describe a clinical case and recent advances in inborn errors of immunity predisposing to hemophagocytic lymphohistiocytosis. Summary sentence: Review of recent advances in inborn errors of immunity predisposing to hemophagocytic lymphohistiocytosis.Fil: Caldirola, Maria Soledad. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas; ArgentinaFil: Gómez Raccio, Andrea Cecilia. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez". Area de Inmunología. Grupo de Inmunología; ArgentinaFil: Di Giovanni, Daniela. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez". Area de Inmunología. Grupo de Inmunología; ArgentinaFil: Gaillard, María Isabel. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez". Area de Inmunología. Grupo de Inmunología; ArgentinaFil: Preciado, María Victoria. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas; Argentin

Chronic Hepatitis C Pathogenesis: Immune Response in the Liver Microenvironment and Peripheral Compartment

Chronic hepatitis C (CHC) pathogenic mechanisms as well as the participation of the immune response in the generation of liver damage are still a topic of interest. Here, we evaluated immune cell populations and cytokines in the liver and peripheral blood (PB) to elucidate their role in CHC pathogenesis. B, CTL, Th, Treg, Th1, Th17, and NK cell localization and frequency were evaluated on liver biopsies by immunohistochemistry, while frequency, differentiation, and functional status on PB were evaluated by flow cytometry. TNF-α, IL-23, IFN-γ, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-17A, IL-21, IL-10, and TGF-β expression levels were quantified in fresh liver biopsy by RT-qPCR and in plasma by CBA/ELISA. Liver CTL and Th1 at the lobular area inversely correlated with viral load (r = −0.469, p =0.003 and r = −0.384, p = 0.040). Treg correlated with CTL and Th1 at the lobular area (r = 0.784, p < 0.0001; r = 0.436, p = 0.013). Th17 correlated with hepatic IL-8 (r = 0.52, p < 0.05), and both were higher in advanced fibrosis cases (Th17 p = 0.0312, IL-8 p = 0.009). Hepatic cytokines were higher in severe hepatitis cases (IL-1β p = 0.026, IL-23 p = 0.031, IL-8 p = 0.002, TGF-β, p= 0.037). Peripheral NK (p = 0.008) and NK dim (p = 0.018) were diminished, while NK bright (p = 0.025) was elevated in patients vs. donors. Naïve Th (p = 0.011) and CTL (p = 0.0007) were decreased, while activated Th (p = 0.0007) and CTL (p = 0.0003) were increased. IFN-γ production and degranulation activity in NK and CTL were normal. Peripheral cytokines showed an altered profile vs. donors, particularly elevated IL-6 (p = 0.008) and TGF-β (p = 0.041). Total hepatic CTLs favored damage. Treg could not prevent fibrogenesis triggered by Th17 and IL-8. Peripheral T-lymphocyte differentiation stage shift, elevated cytokine levels and NK-cell count decrease would contribute to global disease.Fil: Rios, Daniela Alejandra. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez"; Argentina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas; ArgentinaFil: Casciato, Paola Cecilia. Italian's Hospital Of Buenos Aires; ArgentinaFil: Caldirola, Maria Soledad. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas; ArgentinaFil: Gaillard, María Isabel. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas; ArgentinaFil: Giadans, Cecilia Graciela. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez"; Argentina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas; ArgentinaFil: Ameigeiras, Beatriz. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Agudos "Ramos Mejía"; ArgentinaFil: de Matteo, Elena Noemí. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas; ArgentinaFil: Preciado, María Victoria. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez"; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Valva, Pamela. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez"; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentin