Théranostique ciblant le PSMA : de la recherche clinique a la norme de soins standards

The aim of this manuscript for PhD by Accreditation of Prior Learning is to highlight the key research studies conducted at UCLA which lead to the clinical implementation of PSMA-theranostics in the US. The manuscript is divided in 2 parts: imaging and Therapy.In the first part are provided the pivotal trials of diagnostic efficacy used for the FDA approval of 68Ga-PSMA-11 (Article #1: Assessment of 68Ga-PSMA-11 PET Accuracy in Localizing Recurrent Prostate Cancer: A Prospective Multicenter Single-Arm Phase 3 Clinical Trial (n=635), WP Fendler at al. JAMA Oncol 2019 PMID 30920593; Article #2: Diagnostic Accuracy of 68Ga-PSMA-11 PET for Pelvic Nodal Metastasis Detection Prior to Radical Prostatectomy and Pelvic Lymph Node Dissection: A Multicenter Prospective Phase 3 Imaging Trial (n=764), TA Hope et al. JAMA Oncol 2021 PMID 34529005), head-to-head comparison trials comparing PSMA PET to standard of care imaging techniques (Article #3: 18F-Fluciclovine and 68Ga-PSMA-11 PET/CT in patients with biochemical recurrence after prostatectomy at PSA levels of ≤2.0ng/ml: a prospective single-center single-arm comparative imaging trial (n=50), J Calais et al. Lancet Oncol 2019 PMID 31375469; Article #4: Head-to-head comparison of 68Ga-PSMA-11 PET/CT and mpMRI with histopathology gold-standard in the detection, intra-prostatic localization and local extension of primary prostate cancer: results from a prospective single-center imaging trial (n=74), I Sonni et al. J Nucl Med 2022 PMID 34649942) and a study showing significant impact on management (Article #5: 68Ga-PSMA-11 PET/CT mapping of prostate cancer biochemical recurrence following radical prostatectomy in 270 patients with PSA<1.0ng/ml: Impact on Salvage Radiotherapy Planning (n=270), J Calais et al. J Nucl Med 2018 PMID 29123013) that lead to a randomized imaging trial powered for clinical outcome (Article #6: Randomized prospective phase 3 trial of 68Ga-PSMA-11 PET/CT molecular imaging for prostate cancer salvage radiotherapy planning [PSMA-SRT] (n=193), J Calais et al. BMC cancer 2019 PMID 30616601; Article #7: Update from PSMA-SRT Trial NCT03582774: A Randomized Phase 3 Imaging Trial of Prostate-specific Membrane Antigen Positron Emission Tomography for Salvage Radiation Therapy for Prostate Cancer Recurrence Powered for Clinical Outcome (n=193), J Calais et al. Eur Urol Focus PMID 33386288).In the second part are provided the results of the first phase 2 trial of 177Lu-PSMA therapy in the US that preceded the VISION trial (Article #8: Prospective phase 2 trial of PSMA-targeted molecular RadiothErapy with 177Lu-PSMA-617 for metastatic Castration-reSISTant Prostate Cancer (RESIST-PC): Efficacy results of the UCLA cohort (n=43), J Calais et al. J Nucl Med 2021 PMID 34016732; Article #9: Safety of PSMA-targeted molecular radioligand therapy with 177Lu-PSMA-617: results from the prospective multicenter phase 2 trial RESIST-PC NCT03042312 (n=64), J Calais et al. J Nucl Med 2021 PMID 34272322), multicenter retrospective studies aiming at refining the PSMA-PET selection criteria (Article #10: Outcome of patients with PSMA-PET/CT screen failure by VISION criteria and treated with 177Lu-PSMA therapy: a multicenter retrospective analysis (n=301), M Hotta et al. J Nucl Med 2022 PMID 35273096; Article #11: PSMA PET Tumor-to-Salivary Gland Ratio to Predict Response to 177Lu-PSMA Radioligand Therapy: An International Multicenter Retrospective Study (n=237), M Hotta et al. J Nucl Med 2023 PMID 36997329; Article #12: Nomograms to predict outcomes after 177Lu-PSMA therapy in men with metastatic castration-resistant prostate cancer: an international, multicenter, retrospective study (n=270), A Gafita et al. Lancet Oncol 2021 PMID 34246328) and a narrative review of the mechanisms of resistance to 177Lu-PSMA therapy (Article #13: Predictors and Real-World Use of Prostate-Specific Radioligand Therapy: PSMA and Beyond. A Gafita et al. Am Soc Clin Oncol Educ Book 2022 PMID 35609224).L'objectif de ce manuscrit de thèse Thèse de doctorat par Validation des Acquis de l'Expérience (VAE) est de mettre en évidence les principales études de recherche menées à UCLA qui ont conduit à l'implémentation clinique des technique théranostique ciblant le PSMA aux États-Unis. Le manuscrit est divisé en 2 parties : l'imagerie et la thérapie.Dans la première partie sont fournis les essais pivots d'efficacité diagnostique utilisés pour l'autorisation par la FDA du 68Ga-PSMA-11 (Article #1: Performance diagnostique de la TEP-PSMA pour la localisation de la récidive du cancer de la prostate: un essai clinique d'imagerie prospective multicentrique de phase 3 (n=635), PMID 30920593; Article #2: Performance diagnostique de la TEP-PSMA pour la détection des métastases ganglionnaires pelviennes avant prostatectomie radicale et curage ganglionnaire pelvien: un essai clinique d'imagerie prospective multicentrique de phase 3 (n=764), PMID 34529005), des études comparatives comparant la TEP-PSMA aux techniques d'imagerie standard (Article #3: TEP/TDM a la 18F-Fluciclovine et au 68Ga-PSMA-11 chez les patients présentant une récidive biochimique après prostatectomie avec un taux de PSA ≤2,0 ng/ml: un essai d'imagerie comparative prospectif monocentrique (n=50), PMID 31375469; Article #4: Comparaison de la TEP/TDM-PSMA et de l'IRMmp avec référence par histopathologie dans la détection, la localisation intra-prostatique et la détermination de l'extension locale du cancer primitif de la prostate: résultats dans une cohorte monocentrique d'un essai prospectif (n=74), PMID 34649942) et une étude montrant un impact significatif sur la prise en charge (Article #5: Cartographie par TEP/TDM-PSMA de la récidive biochimique du cancer de la prostate après prostatectomie radicale chez 270 patients avec un taux de PSA<1,0 ng/ml : Impact sur la planification de la radiothérapie de rattrapage (n=270), PMID 29123013) qui a conduit à un essai randomisé visant à montrer une amélioration des résultats cliniques grâce à la TEP-PSMA (Article #6: Essai randomisé prospectif de phase 3 de radiothérapie de rattrapage du cancer de la prostate guidée par TEP-PSMA [PSMA-SRT] (n=193), PMID 30616601; Article #7: Mise à jour de l'essai PSMA-SRT NCT03582774: un Essai randomisé prospectif de phase 3 de radiothérapie de rattrapage du cancer de la prostate guidée par TEP-PSMA (n=193), PMID 33386288).Dans la deuxième partie sont présentés les résultats du premier essai de phase 2 de la thérapie au 177Lu-PSMA aux USA qui a précédé l'essai VISION (Article #8 : Essai prospectif de phase 2 de radiothérapie moléculaire au 177Lu-PSMA-617 pour cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (RESIST-PC): Résultats d'efficacité de la cohorte UCLA (n=43), PMID 34016732; Article #9: Tolérance et sécurité de la radiothérapie moléculaire au 177Lu-PSMA-617: résultats de l'essai prospectif multicentrique de phase 2 RESIST-PC NCT03042312 (n=64), PMID 34272322), des études rétrospectives multicentriques visant à affiner les critères de sélection TEP-PSMA (Article #10: Suivi des patients négatifs au PSMA par critères TEP-PSMA de l'essai VISION traités par 177Lu-PSMA: une analyse rétrospective multicentrique (n=301), PMID 35273096; Article #11: Ratio tumeur/glande salivaire par TEP-PSMA pour prédire la réponse à la thérapie par 177Lu-PSMA: une étude rétrospective multicentrique internationale (n=237), PMID 36997329; Article #12: Nomogrammes pour prédire les résultats après traitement au 177Lu-PSMA chez les patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration: une étude rétrospective internationale multicentrique (n=270), PMID 34246328) et une revue narrative des mécanismes de résistance à la thérapie au 177Lu-PSMA (Article #13: Prédicteurs de réponse et utilisation dans le monde réel de la radiothérapie moléculaire ciblée du cancer de la prostate: PSMA et au-delà. PMID 35609224)

Les sous-volumes intra-tumoraux les plus hypermétaboliques en TEP au FDG sont à haut risque de récidive locale après radiochimiothérapie dans le cancer broncho-pulmonaire et le cancer de l'œsophage

CONTEXTE : Chez les patients souffrant de cancers localement avancés du poumon ou de l’œsophage traités par radiothérapie (RT), il est observé un taux élevé de récidive au sein même du volume cible. Ceci suggère une dose totale insuffisante, limitée par les organes à risque. Certains auteurs ont rapporté que les zones de récidive locale correspondent souvent aux sous-volumes intra-tumoraux les plus intensément hypermétaboliques sur la TEP/TDM-FDG initiale. Ceux-ci, de plus petite taille, pourraient servir de volumes cibles et ainsi permettre une escalade de dose avec une tolérance équivalente. OBJECTIF : Confirmer ces données observées et étudier quel seuil optimal de SUVmax pourrait identifier les sous-volumes intra-tumoraux à haut risque de récidive locale à travers 2 études distinctes : l’une chez des patients atteints de cancer broncho-pulmonaire non à petites cellules (CBPNPC) et l’autre chez des patients atteints de cancer de l’œsophage localement avancé (COLA). MÉTHODES : ÉTUDE 1, CBPNPC : 39 patients avec un CBPNPC inopérable traités par chimio-radiothérapie (CRT) ont été extraits de 3 études prospectives (RTEP1, RTEP2, RTEP4). Ils ont tous réalisé une TEP/TDM au bilan d’extension initial, une TEP/TDM après la chimiothérapie d’induction lors de la mise en place, une TEP/TDM au cours la radiothérapie et une TEP/TDM de surveillance. ÉTUDE 2, COLA : 98 patients consécutifs avec un COLA traités par CRT ont été rétrospectivement inclus. Ils ont tous réalisé une TEP/TDM au bilan d’extension initial et une TEP/TDM de surveillance. Dans les 2 études, toutes les TEP/TDM ont été recalées sur la TEP/TDM initiale. Après avoir délimité les sous-volumes tumoraux initiaux aux seuils de 30,40,50,60,70,80,90% du SUVmax, les sous-volumes tumoraux sur les TEP/TDM suivantes ont été délimités aux seuils de 40 et 90% du SUVmax puis reportés sur la TEP/TDM initiale. La comparaison de leur superposition a été réalisée à l’aide de 5 indices : le Dice, le Jaccard, l’Overlap Fraction (OF), le volume commun/volume initial et le volume commun/volume comparé. RÉSULTATS ÉTUDE 1 : 17 récidives locales (LR) ont été observées. Le SUVmax mesuré pendant la radiothérapie était significativement plus élevé au sein des tumeurs LR comparé aux tumeurs localement contrôlées (moyenne : 6.8 vs. 4.6; p = 0.02). Les sous-volumes délimités sur la TEP/TDM initiale avec les seuils de 70 à 90% du SUVmax avaient une bonne concordance avec le volume de la récidive défini au seuil de 40% du SUVmax (volume commun/volume initial= 0.60 à 0.80). Les sous-volumes délimités sur la TEP/TDM initiale avec les seuils de 30 à 60% du SUVmax avaient une bonne concordance avec le «Hotspot» de la récidive défini au seuil de 90% du SUVmax (volume commun/volume de la récidive = 0.60 à 0.93). RÉSULTATS ÉTUDE 2 : 35 LR ont été observées. Le volume métabolique tumoral initial était significativement plus élevé au sein des tumeurs LR comparé aux tumeurs localement contrôlées (moyenne : 25.4 cc vs. 14.2; p = 0.002). Les sous-volumes délimités sur la TEP/TDM initiale avec les seuils de 30 à 60% du SUVmax avaient une bonne concordance avec le volume de la récidive défini au seuil de 40% du SUVmax (OF= 0.60 à 0.80) et une bonne concordance avec le "Hotspot" de la récidive défini au seuil de 90% du SUVmax (volume commun/volume de la récidive = 0.61 à 0.89). CONCLUSION : Les sous-volumes intra-tumoraux les plus hypermétaboliques sur la TEP/TDM-FDG initiale sont à haut risque de récidive locale après radio-chimiothérapie dans les CBPNC et les COLA. Les seuils de 70 et 60% du SUVmax apparaissent respectivement satisfaisants pour délimiter des volumes cibles permettant une escalade de dose localisée

Hodgkin's Disease Staging by FDG PET/CT in a Pregnant Woman.

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Hodgkin's Disease Staging by FDG PET/CT in a Pregnant Woman.

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High FDG uptake areas on pre-radiotherapy PET/CT identifies preferential sites of locl recurrence in non small cell lung cancer (NSCLC) patients.

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Tc-99m-HMPAO-Labeled Leukocyte SPECT/CT in Pediatrics: Detecting Candida albicans Tricuspid Endocarditis

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Areas of High 18F-FDG Uptake on Preradiotherapy PET/CT Identify Preferential Sites of Local Relapse After Chemoradiotherapy for Non-Small Cell Lung Cancer.

International audienceThe high rates of failure in the radiotherapy target volume suggest that patients with stage II or III non-small cell lung cancer (NSCLC) should receive an increased total dose of radiotherapy. Areas of high (18)F-FDG uptake on preradiotherapy (18)F-FDG PET/CT have been reported to identify intratumor subvolumes at high risk of relapse after radiotherapy. We wanted to confirm these observations on a cohort of patients included in 3 sequential prospective studies. Our aim was to assess an appropriate threshold (percentage of maximum standardized uptake value [SUVmax]) to delineate subvolumes on staging (18)F-FDG PET/CT scans assuming that a smaller target volume would facilitate isotoxic radiotherapy dose escalation. Thirty-nine patients with inoperable stage II or III NSCLC, treated with chemoradiation or with radiotherapy alone, were extracted from 3 prospective studies (ClinicalTrials.gov identifiers NCT01261585, NCT01261598, and RECF0645). All patients underwent (18)F-FDG PET/CT at initial staging, before radiotherapy, during radiotherapy, and during systematic follow-up in a single institution. All (18)F-FDG PET/CT acquisitions were coregistered on the initial scan. Various subvolumes in the initial acquisition (30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, and 90% SUVmax thresholds) and in the 3 subsequent acquisitions (40% and 90% SUVmax thresholds) were pasted on the initial scan and compared. Seventeen patients had a local relapse. The SUVmax measured during radiotherapy was significantly higher in locally relapsed tumors than in locally controlled tumors (mean, 6.8 vs. 4.6; P = 0.02). The subvolumes delineated on initial PET/CT scans with 70%-90% SUVmax thresholds were in good agreement with the recurrent volume at a 40% SUVmax threshold (common volume/baseline volume, 0.60-0.80). The subvolumes delineated on initial PET/CT scans with 30%-60% SUVmax thresholds were in good to excellent agreement with the core volume of the relapse (90% SUVmax threshold) (common volume/recurrent volume and overlap fraction indices, 0.60-0.93). The agreement was moderate (>0.51) when a 70% SUVmax threshold was used to delineate on initial PET/CT scans. High (18)F-FDG uptake areas on pretreatment PET/CT scans identify tumor subvolumes at greater risk of relapse in patients with NSCLC treated by concomitant chemoradiation. We propose a 70% SUVmax threshold to delineate areas of high (18)F-FDG uptake on initial PET/CT scans as the target volumes for potential radiotherapy dose escalation

Prospective comparison of FDG PET/CT and diffusion-weighted MRI for para-aortic metastases detection in cancer of the uterine cervix.

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Initial evaluation of [18F]-FACBC for PET imaging of multiple myeloma

RationaleMultiple myeloma (MM) cells synthesize large amounts of paraproteins, making radiolabeled amino acids promising candidates for PET imaging of MM patients.MethodsWe compare tumor uptake of the two amino acid analogs [18F]-fluoroethyltyrosine and [18F]-FACBC in a MM xenograft model and show the feasibility of PET imaging with [18F]-FACBC in a MM patient.ResultsPreclinically [18F]-FACBC showed superior performance, mainly due to the uptake via the ASC-system. In a subsequent proof-of-concept investigation [18F]-FACBC PET was performed in a MM patient. It allowed identification of both lesions with and without CT correlate (SUVmean 8.0 or 7.9) based on higher uptake compared to normal bone marrow (SUVmean 5.7). Bone signal was elevated compared to non-MM patients, and, thus [18F]-FACBC potentially allows the assessment of bone marrow infiltration.ConclusionThe FDA/EMA approved PET agent [18F]-FACBC is promising for imaging MM and should be further evaluated in prospective clinical studies