Influencia del Síndrome de apneas-hipopneas del Sueño (SAHS) y el tratamiento con presión positiva continua en la vía aérea (CPAP) en los niveles de presión arterial sistémica, grado de disfunción endotelial y expresión de la subunidad β1 del canal maxi-k+

INTRODUCCIÓN: El Síndrome de apneas-hipopneas del sueño (SAHS) se caracteriza por la aparición de episodios recurrentes de limitación del flujo aéreo, provocados por alteraciones anatómico-funcionales de la vía aérea superior, que producen un colapso parcial o total de la misma durante el sueño. La importancia del diagnóstico del SAHS radica, por un lado, en el hecho de que se dispone de un tratamiento eficaz para corregir los síntomas, ya que los dispositivos de presión positiva continua en la vía aérea (CPAP) suelen mejorar significativamente la calidad de vida de los pacientes con este síndrome. Por otro lado, el SAHS se ha relacionado con enfermedades cardiovasculares relevantes, siendo la más frecuente y estudiada la hipertensión arterial sistémica (HTA). La patogénesis del daño vascular en el SAHS es aún poco conocida pero parece tratarse de un proceso muy complejo y multifactorial, por este motivo, en los últimos años muchos estudios han analizado la relación entre el SAHS y la HTA, centrándose en una parte concreta del proceso fisiopatológico que une estas dos enfermedades, bien sea en el área de los hallazgos clínicos (cuando el paciente ya ha desarrollado hipertensión reconocible con el MAPA, con un daño vascular ya establecido), o bien mediante una evaluación más precoz del daño vascular de los pacientes con SAHS, analizando la función endotelial mediante diversas técnicas. Por otro lado, también se han realizado múltiples trabajos para analizar la relación SAHS endotelial a un nivel de investigación básica, pero no hay ningún estudio que haya estudiado de manera simultánea la relación SAHS- HTA a estos 3 niveles. Para realizar una valoración global (a nivel clínico, subclínico y de investigación básica) la relación SAHS- HTA, hemos planteado este proyecto con los siguientes OBJETIVOS: (A) Describir las repercusiones de las alteraciones respiratorias y oximétricas del SAHS en el estado vascular de un grupo de pacientes en situación basal, en tres niveles simultáneamente: 1.- Nivel clínico: estudio de los parámetros de la presión arterial (mediante la realización de un registro de MAPA) 2.- Nivel subclínico: estudio del grado de disfunción endotelial (mediante la realización de una flujimetría láser-doppler) 3.- Nivel de investigación básica (mediante la determinación de la subunidad ß 1 del canal maxi-k+). (B) Evaluar las diferencias que puedan existir entre las repercusiones vasculares de estos pacientes con SAHS y un grupo de sujetos sin este diagnóstico (grupo control) (C ) Analizar, en los tres niveles simultáneos descritos, los cambios producidos en el estado del endotelio vascular de los pacientes con SAHS, después de haber corregido las alteraciones fisiopatológicas del mismo aplicando tratamiento con presión positiva continua en la vía aérea (CPAP) durante un periodo de 3 meses. MATERIAL Y MÉTODOS: Estudio prospectivo de intervención en una población formada por sujetos SAHS y sujetos controles de ambos sexos, incluidos desde la Unidad de Trastornos Respiratorios del Sueño (UTRS) y la Unidad Clínico- Experimental de Riesgo Vascular del Hospital Universitario Virgen del Rocío. Hemos realizado: poligrafía respiratoria, monitorización ambulatoria de la presión arterial, flujimetría láser-doppler, determinación de distintos parámetros bioquímicos (perfil glucémico, lipídico, PCR, ADMA, homocisteína, LDL-oxidasa) y la determinación de la subunidad β1 del canal maxi-k+ de manera basal mediante PCR cuantitativa. A los sujetos con SAHS, tras el inicio de tratamiento con CPAP, le hemos hecho una segunda determinación de la subunidad beta1, flujimetría y MAPA. En el análisis estadístico hemos realizado un análisis de correlaciones entre distintos parámetros. Hemos comparado las determinaciones realizadas entre el grupo de sujetos con SAHS y el grupo control. Además, hemos analizado los cambios en diferentes parámetros tras 3 meses de tratamiento con CPAP en los sujetos del grupo SAHS cumplidores. Por último, hemos realizado un estudio de concordancia entre variables correlacionadas entre sí mediante el test de concordancia de Bland y Altman. RESULTADOS: Hemos estudiado una población compuesta por 82 sujetos de los cuales 61 (74,4%) presentaban síntomas de SAHS y un IAH ≥ 15 (grupo SAHS), mientras que los restantes 21 (25,6%) no tenían síntomas relevantes que sugirieran la presencia de un SAHS y presentaban un IAH < 5 (grupo control). Los resultados más importante encontrados en nuestros estudio se resumen en los siguientes puntos: 1.- En la muestra que hemos estudiado, al analizar las alteraciones respiratorias del sueño y sus consecuencias oximétricas (evaluadas con la poligrafía respiratoria) y el perfil de la presión arterial durante 24 horas (mediante el registro del MAPA), hemos encontrado una correlación entre las alteraciones respiratorias y la frecuencia cardíaca registrada en el MAPA, de forma que peores resultados en los parámetros oximétricos se asocian a una elevación en la frecuencia cardíaca. 2.- En la muestra que hemos estudiado, las alteraciones respiratorias y oximétricas durante el sueño se asocian a daño vascular ya que, al analizar los parámetros de la poligrafía respiratoria y la flujimetría láser-doppler, hemos encontrado que peores perfiles oximétricos se correlacionan con peores valores en los parámetros que miden la función endotelial. 3.- Los pacientes del grupo SAHS que han llevado a cabo de forma correcta el tratamiento con CPAP (≥ 4 horas/día) han obtenido una mejoría significativa en el metabolismo glucémico. También hemos encontrado también en estos 42 pacientes un descenso significativo en la mayoría de parámetros del MAPA tras 3 meses de tratamiento con CPAP y una mejoría en la función endotelial, reflejado mediante el cambio de diversos parámetros de la flujimetría láser-doppler. 4.- La subunidad ß1 en situación basal no establece ninguna correlación con los parámetros antropométricos, ni en la serie general ni considerando el grupo SAHS (pacientes obesos) y el grupo control (sujetos no obesos) por separado. Por lo tanto, se puede plantear que la obesidad per se no parece ser un factor relevante en los niveles de la subunidad ß1. 5.- Después de 3 meses de tratamiento con CPAP hemos encontrado que el Índice de la subunidad ß1 (cociente “ß1b / ß1a” ) es > 1, lo que indica que los niveles de la subunidad aumentan con la CPAP, aunque no lleguen a alcanzar la significación estadística. Este aumento parece producirse de forma más clara en el subgrupo de pacientes con SAHS que no realizan tratamiento antihipertensivo. 6.- En los cambios que se producen en los niveles de la subunidad ß1 después de 3 meses de tratamiento con CPAP parece producirse un “efecto techo”, de forma que cuanto más altos son estos niveles basalmente, menor es el aumento obtenido tras el tratamiento (expresado mediante los parámetros “ß1b - ß1a” y “ß1b / ß1a”). Por el contrario, si los niveles de la subunidad son más bajos, aumentarán más al realizar tratamiento con CPAP de manera correcta. 7.- Un dato a destacar es que hemos obtenido algunas diferencias en los niveles de la subunidad β1 al tener en cuenta el factor “tratamiento antihipertensivo: si / no”, encontrado unos niveles significativamente más altos en los sujetos que realizaban tratamiento antihipertensivo en comparación con aquellos otros sin tratamiento. Por este motivo, hemos dividido a nuestra población según realizaran o no tratamiento para la HTA. 8.- En el subgrupo de 31 sujetos que no realizaban tratamiento antihipertensivo hemos encontrado que cuanto más bajos son los niveles de la subunidad ß1, mayores son las cifras de presión arterial. 9.- De este subgrupo de 31 sujetos sin tratamiento antihipertensivo, 23 eran pacientes con SAHS en tratamiento con CPAP, y en estos casos hemos encontrado que los que presentaban una mejor función endotelial a nivel basal han mostrado una mayor capacidad para elevar los niveles de expresión de la subunidad ß1 después de 3 meses de tratamiento con CPAP. 10.- En el subgrupo de 29 sujetos que sí realizaban tratamiento antihipertensivo, hemos encontrado unos resultados en sentido opuesto a los del grupo sin tratamiento antihipertensivo, ya que cuanto más elevados son los niveles de la subunidad, mayores datos de hipertensión presentaban los sujetos en el registro del MAPA. Además, hemos encontrado que niveles más elevados de la subunidad ß1 se asocian a una mayor lentitud de la respuesta endotelial, lo que puede indicar un cierto grado de rigidez arterial. 11.- No hay ningún trabajo publicado hasta la fecha que haya estudiado la subunidad ß1 en pacientes con SAHS que estén realizando tratamiento antihipertensivo, por lo que no hay un marco de referencia bibliográfica para comparar nuestros resultados en este subgrupo, pero se puede plantear que los pacientes que necesitan tratamiento antihipertensivo tengan una alteración del endotelio más acentuada que aquellos hipertensos que no lo necesitan, con un daño vascular más estructural y mantenido durante más tiempo. En este contexto, podría pensarse que la subunidad ß1 haya aumentado de forma endógena, como un mecanismo compensador para tratar de disminuir la presión arterial. En este sentido, el aumento en los niveles de la subunidad ß1 no sería la causa, sino el reflejo y la consecuencia de una afectación vascular mantenida por una hipertensión más relevante. Esta hipótesis sería concordante con el hecho de que los sujetos con tratamiento antihipertensivo presentan niveles basales de expresión de la subunidad ß1 dos veces más elevados que los sujetos sin tratamiento. Además, también sería concordante con el hecho de que después de 3 meses de tratamiento con CPAP haya una tendencia más acentuada a aumentar los niveles de la subunidad ß1 en el grupo de pacientes que no hacen tratamiento antihipertensivo. Esto último, a su vez, sugiere que los sujetos con tratamiento para la HTA han aumentado ya sus niveles de la subunidad ß1 de manera basal como mecanismo compensador, por lo que después de la CPAP su capacidad de elevarla más aún está limitada por el “efecto techo” que hemos encontrado

Implications of a Change of Paradigm in Alpha1 Antitrypsin Deficiency Augmentation Therapy: From Biochemical to Clinical Efficacy

Ever since the first studies, restoring proteinase imbalance in the lung has traditionally been considered as the main goal of alpha1 antitrypsin (AAT) replacement therapy. This strategy was therefore based on ensuring biochemical efficacy, identifying a protection threshold, and evaluating different dosage regimens. Subsequently, the publication of the results of the main clinical trials showing a decrease in the progression of pulmonary emphysema has led to a debate over a possible change in the main objective of treatment, from biochemical efficacy to clinical efficacy in terms of lung densitometry deterioration prevention. This new paradigm has produced a series controversies and unanswered questions which face clinicians managing AAT deficiency. In this review, the concepts that led to the approval of AAT replacement therapy are reviewed and discussed under a new prism of achieving clinical efficacy, with the reduction of lung deterioration as the main objective. Here, we propose the use of current knowledge and clinical experience to face existing challenges in different clinical scenarios, in order to help clinicians in decision-making, increase interest in the disease, and stimulate research in this field

Integrating Comorbidities and Phenotype-Based Medicine in Patient-Centered Medicine in COPD

Despite recent notable innovations in the management of chronic obstructive pulmonary disease (COPD), no major advances in patient-centered medicine have been achieved. Current guidelines base their proposals on the average results from clinical trials, leading to what could be termed ‘means-based’ medical practice. However, the therapeutic response is variable at the patient level. Additionally, the variability of the clinical presentation interacts with comorbidities to form a complex clinical scenario for clinicians to deal with. Consequently, no consensus has been reached over a practical approach for combining comorbidities and disease presentation markers in the therapeutic algorithm. In this context, from the patients’ first visit, the clinician faces four major dilemmas: (1) establishing the correct diagnosis of COPD as opposed to other airway diseases, such as bronchial asthma; (2) deciding on the initial therapeutic approach based on the clinical characteristics of each case; (3) setting up a study strategy for non-responding patients; (4) pursuing a follow-up strategy with two well-defined periods according to whether close or long-term follow-up is required. Here, we will address these major dilemmas in the search for a patient-centered approach to COPD management and suggest how to combine them all in a single easy-to-use strategy

Late-onset thymidine kinase 2 deficiency: a review of 18 cases

BACKGROUND: TK2 gene encodes for mitochondrial thymidine kinase, which phosphorylates the pyrimidine nucleosides thymidine and deoxycytidine. Recessive mutations in the TK2 gene are responsible for the 'myopathic form' of the mitochondrial depletion/multiple deletions syndrome, with a wide spectrum of severity. METHODS: We describe 18 patients with mitochondrial myopathy due to mutations in the TK2 gene with absence of clinical symptoms until the age of 12. RESULTS: The mean age of onset was 31 years. The first symptom was muscle limb weakness in 10/18, eyelid ptosis in 6/18, and respiratory insufficiency in 2/18. All patients developed variable muscle weakness during the evolution of the disease. Half of patients presented difficulty in swallowing. All patients showed evidence of respiratory muscle weakness, with need for non-invasive Mechanical Ventilation in 12/18. Four patients had deceased, all of them due to respiratory insufficiency. We identified common radiological features in muscle magnetic resonance, where the most severely affected muscles were the gluteus maximus, semitendinosus and sartorius. On muscle biopsies typical signs of mitochondrial dysfunction were associated with dystrophic changes. All mutations identified were previously reported, being the most frequent the in-frame deletion p.Lys202del. All cases showed multiple mtDNA deletions but mtDNA depletion was present only in two patients. CONCLUSIONS: The late-onset is the less frequent form of presentation of the TK2 deficiency and its natural history is not well known. Patients with late onset TK2 deficiency have a consistent and recognizable clinical phenotype and a poor prognosis, due to the high risk of early and progressive respiratory insufficiency.Instituto de Salud Carlos III PI16-01843 PI16/00579 CP09/00011Subdirección General de Evaluación y Fomento de la Investigación Sanitaria PI16-01843 PI16/00579 CP09/00011 PI 15/00431 PMP15/0002

International Consensus Document on Obstructive Sleep Apnea

El objetivo principal de este documento internacional de consenso sobre apnea obstructiva del sueno es proporcionar unas directrices que permitan a los profesionales sanitarios tomar las mejores decisiones en la asistencia de los pacientes adultos con esta enfermedad según un resumen crítico de la literatura más actualizada. El grupo de trabajo de expertos se ha constituido principalmente por 17 sociedades científicas y 56 especialistas con amplia representación geográfica (con la participación de 4 sociedades internacionales), además de un metodólogo experto y un documentalista del Centro Cochrane Iberoamer icano. El documento consta de un manuscrito principal, con las novedades más relevantes del DIC, y una serie de manuscritos online que recogen las búsquedas bibliográficas sistemáticas de cada uno de los apartados del DIC. Este documento no cubre la edad pediátrica ni el manejo del paciente en ventilación mecánica crónica no invasiva (que se publicarán en sendos documentos de consenso aparte)

Step-Up and Step-Down Treatment Approaches for COPD: A Holistic View of Progressive Therapies.

Recent advances in inhaled drugs and a clearer definition of the disease have made the task of managing COPD more complex. Different proposals have been put forward which combine all the available treatments and the different clinical presentations in an effort to select the best therapeutic options for each clinical context. As COPD is a chronic progressive disease, the escalation of therapy has traditionally been considered the most natural way to tackle it. However, the notion of COPD as a constantly progressing disease has recently been challenged and, in specific areas, this points to the possibility of a de-escalation in treatment. In this context, the clinician requires simple, specific recommendations to guide these changes in treatment in their daily clinical practice. To accomplish this, the first step must be a correct evaluation and an accurate initial preliminary diagnosis of the patient's condition. Thereafter, the first escalation in therapy must be introduced with caution as the disease progresses, since clinical trials are not designed with clinical decision-making in mind. During this escalation, three possibilities are open to change the current treatment for a different one within the same family, to increase non-pharmacological interventions or to increase the pharmacological therapies. Beyond that point, a patient with persistent symptoms represents a complex clinical scenario which requires a specialized approach, including the evaluation of different respiratory and non-respiratory comorbidities. Unfortunately, there are few de-escalation studies available, and these are mainly observational in nature. The debate on de-escalation in pharmacological treatment, therefore, involves two main discussion points: the withdrawal of bronchodilators and the withdrawal of inhaled steroids. Altogether, the scheme for modifying treatment must be more personalized than just adding molecules, and the therapeutic response and its conditioning factors should be evaluated at each step before proceeding further

Methodologies for the Determination of Blood Alpha1 Antitrypsin Levels: A Systematic Review

Background: The study of hematic concentrations of alpha1 antitrypsin (AAT) is currently one step in the diagnosis of AAT deficiency. To try to clarify the relevance of the laboratory techniques, we carried out a systematic review of the literature. Methods: Studies evaluating the quantification of AAT in peripheral blood were searched in PubMed in July 2021. The selection criteria included (1) any type of study design that included a quantification of AAT in peripheral blood; (2) studies written in English or Spanish; (3) studies evaluating human beings; and (4) studies involving adults. Results: Out of 207 studies, the most frequently used techniques were nephelometry (43.9%), followed by ELISA (19.8%) and turbidimetry (13.5%). Altogether, 182 (87.9%) cases expressed their results in units of gram, while 16 (7.7%) articles expressed them in units of mole. Only 2.9% articles referred to the standard used, 43.5% articles indicated the commercial kit used, and 36.2% indicated the analyzer used. Conclusions: The technical aspects of these determinations are not always reported in the literature. Journals should be attentive to these technical requirements and ensure that they are included in the works in which AAT is determined in order to ensure a correct interpretation of the study findings.Project funded by Sociedad Valenciana Neumología 2016, 112/2016 SEPAR grants and ACIF/2019/231 GVA grants.Ye

Documento internacional de consenso sobre apnea obstructiva del sueño.

The main aim of this international consensus document on obstructive sleep apnea is to provide guidelines based on a critical analysis of the latest literature to help health professionals make the best decisions in the care of adult patients with this disease. The expert working group was formed primarily of 17 scientific societies and 56 specialists from a wide geographical area (including the participation of 4 international societies), an expert in methodology, and a documentalist from the Iberoamerican Cochrane Center. The document consists of a main section containing the most significant innovations and a series of online manuscripts that report the systematic literature searches performed for each section of the international consensus document. This document does not discuss pediatric patients or the management of patients receiving chronic non-invasive mechanical ventilation (these topics will be addressed in separate consensus documents)