Synthetic cannabinoid receptor agonists and antagonists: implication in CNS disorders

Since the discovery of the cannabinoid receptors, numerous studies associate the endocannabinoid system with several physiological and pathological processes including cancer, appetite, fertility, memory, neuropathic and inflammatory pain, obesity, and neurodegenerative diseases. Over the last two decades, several researches have been dedicated extensively on the cannabinoid receptors ligands since the direct activation of cannabinoid receptors results in several beneficial effects, in the brain and in the periphery

Dal servizio di leva alle missioni umanitarie: il mutamento dell'immagine dei militari nella cultura popolare dalla contestazione del 1968 fino alla strage di Nassiriya

Introduzione Nella chiesa romana si onora il sacrificio di due alpini, morti a Kabul per fare il loro dovere e guadagnare un pugno di euro in più. Fuori invece va in scena l'ingorgo dello status symbol: decine e decine di auto blu, tutte con autista, che cercano di depositare le autorità al riparo dalla pioggia. E poi trovare un parcheggio.1 Alla morte di ogni soldato italiano in missione all'estero la basilica di Santa Maria degli Angeli, la chiesa utilizzata dallo stato per le sue funzioni, è gremita di politici di ogni colore: ministri, sottosegretari, onorevoli, segretari di partito: tutti devono essere presenti a un dolore privato che diventa anche un rituale pubblico Ad ogni funerale di soldato italiano morto all'estero questa scena si ripete: la politica rinnova i suoi riti, e per mezzo dei suoi rappresentanti più autorevoli convince la nazione della giustezza di mantenere la pace nel mondo morendo nei deserti dell'Afghanistan o dell'Iraq perché gli interessi nazionali si troverebbero molto al di là dei nostri confini. Ne sono un esempio i funerali delle vittime di Nassiriya nel 2003: i politici erano in prima fila, mentre alcuni familiari hanno trovato posto solo in piedi, verso l'uscita della chiesa. Il lutto della nazione quando muoiono i soldati italiani all'estero è diventato un rituale canonizzato: le salme sono accolte all'aeroporto militare di Ciampino da qualche alta personalità, a volte persino il presidente della Repubblica, e portate alla basilica di Santa Maria degli Angeli per un rituale pubblico. Si potrebbe ipotizzare che durante il servizio militare di leva non ci siano stati decessi, e che l'Italia non fosse quindi abituata a veder morire i propri militari; per questo ognuno di loro oggi diventa un eroe, anche se muore di malaria o mentre fa jogging. In realtà molte persone sono morte o hanno subito menomazioni durante il servizio militare di leva, prima delle missioni di pace all'estero, iniziate stabilmente nel 1992. I molti decessi, a volte a causa dell'inefficienza della sanità militare, sono passati sotto silenzio, ma questo silenzio ha riguardato anche i pochi caduti nel mantenimento della pace internazionale. I caduti nell'eccidio di Kindu del 1961 ebbero la medaglia d'oro al valor militare alla memoria solo nel 1994, più di trent'anni dopo. Uno dei primi morti nelle missioni di peace-keeping, il capitano Carlo Olivieri, ha ricevuto una medaglia solo nel 1991, ben diciotto anni dopo il suo decesso, avvenuto all'inizio della guerra del Kippur. Non si sa se alte personalità fossero presenti ai funerali, ciò che è certo è che la sua morte venne ignorata dalla quasi totalità della stampa. La costruzione delle nostre glorie militari come soldati e portatori di pace, quindi, non si è imposta subito all'opinione pubblica italiana, e non è stata, fino agli anni '90, uno dei pilastri del concetto di nazione. Questa tesi si propone di indagare la presentazione che viene fatta dei militari in quasi quarant'anni di storia italiana, dal 1968, l'anno della contestazione, al 2003, l'anno della strage di Nassiriya; scopo è osservare quali siano le fondamenta di questo mito e quale fosse l'immagine dei soldati negli anni precedenti a questa costruzione. Dal campo di ricerca della prima parte di questo lavoro è stata esclusa la stampa quotidiana e quella di approfondimento politico; si è preferito concentrarsi su periodici di costume a grande tiratura come "Oggi" e "Gente", e sul settimanale cattolico "Famiglia Cristiana". Nella seconda parte si è trattato di mezzi più propriamente popolari come i fumetti e il cinema. Le testate utilizzate per la prima parte sono state scelte perché popolari, a grandissima tiratura, ufficialmente non politicizzate, e perché i loro lettori vi ricercavano principalmente notizie che non avevano niente a che fare con la vita militare. La persone che leggevano "Oggi" o "Gente" erano infatti interessate alle feste dei divi, agli amori della famiglia reale in esilio e alle vicende, spesso presenti, della famiglia Mussolini. Con la lettura di articoli sull'esercito, sui militari e sulla politica si esercitava un orientamento a favore della maggioranza di governo e si ribadiva, nonostante gli scandali, nonostante il nonnismo, nonostante i graduati autoritari, che il paese e le sue forze armate erano sani. Le riviste prese in esame hanno grandi tirature, ma queste, anche se importanti, non danno la dimensione della circolazione delle copie dei tre settimanali presi in esame. Questo genere di produzione editoriale infatti viene lasciato nelle sale d'aspetto dei medici e degli uffici e quindi ogni copia passa di mano molte volte prima di essere gettata. Il carattere, per “Oggi” e “Gente”, di periodici di costume, adatti, appunto, ad essere lasciati in luoghi pubblici per intrattenere le persone, fa sì che coloro che le sfogliano non siano solamente lettori intenzionali. Per “Famiglia Cristiana” il fatto che sia spesso comprata da parrocchie e oratori fa sì che il pubblico potenziale sia quello dei cattolici praticanti italiani, in diminuzione negli anni 2000, ma altissimo nei primi anni di diffusione della rivista. Nel periodo preso in esame le copie vendute da “Oggi” e da “Gente” si sono mantenute stabilmente oltre le 600.000 per il settimanale della Rizzoli fino al 1990, e sopra le 500.000 per il periodico della Rusconi. Nel 1990 “Gente” vendeva 755.000 copie, contro le 613.000 di “Oggi”.2 “Famiglia Cristiana”, invece, si colloca ben al di sopra delle vendite dei giornali precedenti, superando durante gli anni '70 e fino ai '90 il milione di copie, anche grazie alla distribuzione tramite le parrocchie e l'associazionismo cattolico.3 “Oggi” e “Gente” hanno lo stesso pubblico di riferimento e si contendono i lettori: non sono settimanali femminili come “Anna”, “Gioia” o “Cosmopolitan”, ma hanno un pubblico in prevalenza femminile, benché vengano letti anche da maschi. Il pubblico dei giornali è vario, ma solitamente di cultura medio bassa e avanti con gli anni, come dimostrano i molti servizi sulle glorie delle guerre passate o, con gli anni '80 e l'esplosione del culto di Padre Pio, dei miracoli del frate di Pietralcina, soprattutto in “Gente”. Come nota Ugo Volli: La lettura di un settimanale non è mai un “genere di prima necessità”, né sul piano informativo né su quello dell'intrattenimento e della condivisione dei gusti e degli interessi (che sono i motivi fondamentali del consumo di comunicazione di massa). Non si apprende da un settimanale né lo scoppio di un guerra, né l'ubicazione di una farmacia aperta o il programma di un cinema, né la propria identità sociale[...] Le notizie che un settimanale può dare, se sono significative, in linea di massima sono state ricevute prima dalla televisione e poi dai quotidiani; si tratta dunque di una “terza lettura”, che si giustifica solo con un taglio particolare, con un'identificazione forte di valori e interessi.[...] Le sorelle Carlucci, Clinton, il campionato di calcio, la Lega Nord, la ricerca biologica trovano posto su “Novella 2000”, su “Panorama” e su “Gente”; la differenza sta negli spazi, nell'ordinamento e nell'inquadratura delle notizie, nella conoscenza presupposta dal lettore.4 “Oggi” e “Gente” presentano caratteristiche simili e si possono collocare a metà tra “Panorama” e “Novella 2000”: vi sono articoli ed editoriali in cui si prende posizione sui fatti politici, ma la gran parte dei servizi è dedicata alle cronache mondane, ai consigli pratici e ai fatti di costume. "Famiglia Cristiana" presenta alcune caratteristiche particolari, che la differenziano in parte dagli altri due periodici: era distribuito nelle parrocchie e spesso letto per i suoi articoli di argomento religioso; anche qui il servizio militare e il ruolo delle forze armate erano argomenti secondari, ma venivano così a conoscenza di un pubblico molto variegato per idee e convinzioni, dai cattolici conservatori al cattolicesimo democratico nato dopo il Concilio Vaticano II. Tutte queste persone, che spesso dibattono nelle interessanti "Lettere" al settimanale, pur essendo espressione di un mondo molto diverso al suo interno, leggono gli stessi articoli sull'esercito e la leva, formandosi quindi un'opinione grazie al settimanale cattolico. La scelta dei settimanali è quindi motivata dal fatto che questi siano una lettura di “terza scelta”, che rispecchia valori di appartenenza più che fornire notizie. Coloro che acquistano una copia di “Oggi” e “Gente”, cercano una lettura d'evasione e desiderano far parte di un mondo di dive, teste coronate, ricchi imprenditori. A lato dei servizi principali dei settimanali, nel presentare l'attualità politica e i problemi del paese, i direttori e i giornalisti ne danno una presentazione funzionale all'universo piccolo-borghese di riferimento dei lettori. Un modo nuovo di presentare i militari in missione all'estero ha inizio con la morte di Filippo Montesi, giovane marò di leva caduto nel 1983 durante la missione di mantenimento della pace in Libano. Se la morte di Olivieri era avvenuta nel silenzio della stampa, Montesi riceve invece notevole attenzione mediatica, divenendo il prototipo del caduto nelle missioni all'estero. Il rituale pubblico era ancora da perfezionare e i funerali si svolsero a Pesaro, vicino alla sua città natale; egli ricevette solo una semplice croce di guerra, a fronte di medaglie d'oro al valore dell'esercito che saranno concesse poi a morti di malattia. Ciò nonostante, per l'opinione pubblica è lui, e non Carlo Olivieri, il primo caduto in una missione di pace. Con l'impegno internazionale dell'Italia all'estero, iniziato stabilmente con la guerra del Golfo, la retorica che si era usata in Libano per la morte di Montesi viene affinata e fatta propria dai media: stampa, televisione, radio. È infatti con la guerra del Golfo e in seguito con la missione in Somalia che la costruzione dell'italiano come portatore di pace e buon soldato si impone all'opinione pubblica; viene fatta propria anche dalla stampa periodica presa in esame, accanto ai fatti di costume. Proprio perché queste testate trattano di tutt'altro vengono lette da un pubblico meno politicizzato e più suggestionabile da una storia confezionata con buona dose di sentimento, abnegazione al dovere e commozione. Nassiriya è stata il punto di arrivo di questo processo: tutti i partiti politici, dai postfascisti ai postcomunisti, hanno aderito alla retorica nazionale di quei giorni, accettando senza riserve l'immagine del soldato come costruttore di pace. I periodici, anche "Famiglia Cristiana" che era contraria alla guerra, hanno magnificato le virtù dei soldati italiani; il settimanale cattolico è giunto ad affermare in un articolo del presidente di Pax Christi, Tommaso Valentinetti, che colui che manifesta per la pace e il soldato in missione umanitaria percorrono lo stesso sentiero. Con Nassiriya si è imposto dunque un pensiero unico e un modo di guardare alle vittime che le ha per sempre canonizzate in una retorica funzionale ai disegni dello Stato. Il secondo tipo di fonte preso in esame in questo lavoro sono i film, le fiction e i fumetti riguardanti la vita militare. Il percorso, autonomo fino a un certo punto da quello dei settimanali, inizia poi a convergere con quello della carta stampata, e il paradigma del soldato di pace si impone anche nel cinema (nonostante i molti film nei quali l'esperienza della leva è messa alla berlina). Per un certo periodo a determinati prodotti cinematografici ne corrispondono di grafici. Il fumetto, però, dopo gli anni '90 diviene sempre meno una forma di intrattenimento popolare e acquista il ruolo di mezzo di comunicazione colto, che si esprime attraverso la forma più raffinata della graphic-novel; da questo momento il cinema e la fiction restano i mezzi privilegiati con cui si forma l'immagine dei militari italiani. Con gli anni '60 abbiamo molti film di guerra a basso costo a imitazione dei modelli americani: ambientati nella seconda guerra mondiale, con trame avventurose, vi si celebrano il valore e il coraggio. Questi lungometraggi hanno come specchio i fumetti di guerra, spesso pensati per il mercato inglese, disegnati in Italia o in Sudamerica (e poi riproposti in Italia su licenza). Si tratta, per tutte e due le fonti, di prodotti popolari, adatti a un pubblico non molto colto e con storie elementari e lineari. Nei fumetti, di solito, l'universo femminile, è quasi assente, e le storie preferiscono concentrarsi sul valore e il coraggio maschili. Nei film sui militari, di cui un esempio sono i "musicarelli", le donne sono presenti, la storia d'amore è sempre casta e sottintende una morale sessuale tradizionale, derivata dalla mentalità contadina. Gli scherzi in caserma e il nonnismo sono assenti; l'aspetto deteriore della vita militare che viene presentato è invece quello della posizione di potere per ottenere piccoli vantaggi personali, spesso indirizzati ad ottenere lo status della classe sociale più elevata. Con gli anni '70 e l'avvento della commedia scollacciata, i film diventano farse volgari, nelle quali è esagerato in modo comico il mondo militare, e la censura su alcune delle peggiori situazioni in caserma viene meno; vi sono gli scherzi tipici del nonnismo, viene presentato il sesso (in varie forme: riviste pornografiche, prostitute, apprezzamenti alle ragazze) come una delle ossessioni del servizio militare. Ciò accade in parallelo anche per i fumetti erotici a basso costo, che condividono il linguaggio e le aspirazioni dei soldati con le commedie. La commedia di questo tipo inizia a decadere con l'inizio degli anni '80, ma i suoi cliché, i suoi registi, i suoi sceneggiatori, e in parte i suoi attori, entrano nelle nuove serie sui militari che riescono, utilizzando la struttura dei vecchi prodotti, a presentare i militari come seri ed efficienti. All'inizio degli anni '90 il cambiamento nella presentazione dei militari avviene con i prodotti per la televisione: "College", "Classe di ferro" e "Aquile". Qui si riprendono i temi della commedia degli anni '70, depurati delle volgarità più evidenti e dei toni più caricaturali; si presentano i militari come buontemponi dediti agli scherzi, ma efficienti quando si tratta di svolgere compiti seri. Lo slittamento nella presentazione dei militari è poi diventato definitivo negli anni 2000: vengono abbandonati i cliché della commedia e, tramite prodotti di largo consumo come le fiction, l'immagine dell'italiano portatore di pace viene canonizzata e resa accessibile a un pubblico più vasto di quello che occupa gli schermi cinematografici. I prodotti più seri e ragionati, interessanti anche da un punto di vista cinematografico, non raggiungono gli ascolti e le cifre dei film per la televisione, e quindi restano confinati a un mercato di appassionati o quasi

Beyond the Direct Activation of Cannabinoid Receptors: New Strategies to Modulate the Endocannabinoid System in CNS-Related Diseases

Background: Anandamide (AEA) and 2-arachidonoyl glycerol (2-AG) are signalling lipids which belong to the class of endocannabinoids (ECs) and exert their actions by activating cannabinoid receptor type-1 (CB1) and type-2 (CB2). These receptors are involved in many physiological and pathological processes in the central nervous system (CNS) and in peripheral organs. Despite many potent and selective ligands for cannabinoid receptors have been generated over the last two decades, this class of compounds achieved only a very limited therapeutic success, mainly because of the CB1- mediated side effects. Methods: The compounds and results presented in this review article have been gathered from an extensive research in public databases for patents, clinical trials and scientific literature. Reference to patent numbers, clinical trial registry numbers, websites and scientific articles is provided in the text and/or in the reference section. Results: Over the last 10-15 years, many inhibitors for the main EC hydrolytic enzymes fatty acid amide hydrolase (FAAH), monoacylglycerol lipase (MAGL), α,β-hydrolase domain-6 (ABHD6) and -12 (ABHD12) have been synthesized and characterized in vitro and in vivo. Additionally, other targets have been explored for the modulation of the endocannabinoid system (ECS). Among them, several novel inhibitors for COX-2, diacylglycerol lipases and the putative endocannabinoid membrane transporter have been described in the literature. Polypharmacological approaches which combine mild or reversible inhibition of at least two of these targets are also under investigation. Conclusions: The ECS offers several therapeutic opportunities beyond the direct activation of cannabinoid receptors. The modulation of EC levels in vivo represents an interesting therapeutic perspective for several CNS-related diseases. Based on the literature and patent literature this review provides an overview of the different classes of inhibitors for FAAH, MAGL, ABHDs and COX-2 used as tool compounds and for clinical development with a special focus on CNS-related diseases

VALUTAZIONE IN VITRO DELL’ATTIVITA’ ANTITUMORALE DI ESTRATTI LIPOFILI, LORO FRAZIONI E COMPOSTI PURI DERIVANTI DALLE TRE SPECIE MEDICINALI DI ECHINACEA

L’Echinacea è una pianta erbacea perenne appartenente alla famiglia delle Asteraceae. Se ne conoscono nove specie di cui solo tre sono utilizzate in ambito fitoterapico, E. purpurea (L.) Moench, E. angustifolia (DC.) Hell. ed E. pallida (Nutt.) Nutt. I principi attivi presenti nelle specie medicinali di Echinacea appartengono a diverse classi di composti, in particolare, vi si ritrovano polifenoli, tra cui derivati dell’acido caffeico, polisaccaridi, di cui i principali sono gli arabinogalattani, e composti di natura lipofila, in particolare derivati alchilammidici e acetilenici. Le principali attività farmacologiche riconosciute a questa pianta sono: l’azione antinfiammatoria, immunomodulatoria, antiossidante, e cicatrizzante (1). Le preparazioni a base di Echinacea sono tra i rimedi fitoterapici più venduti nel mercato Europeo e Statunitense (2), e il loro uso è diventato molto popolare tra i pazienti neoplastici, principalmente per l’attivitá immunostimolante riconosciuta alla pianta (3) di cui sembrano essere responsabili i polisacccardi ad alto peso molecolare (arabinogalattani) e le alchilammidi (4). A queste ultime, recentemente, è stata dedicata attenzione, riconoscendogli anche un' attività cannabimimetica (5,6) ed una buona biodisponibilità quando somministrate per os all'uomo (7). Negli ultimi anni, composti cannabinoidi naturali e di sintesi hanno mostrato buona capacità antiproliferativa su diversi tumori, sia in studi in vitro che in vivo (8). Il lavoro di questo dottorato di ricerca è stato rivolto, quindi, alla valutazione della potenziale attività antitumorale in vitro degli estratti lipofili di radici delle tre specie medicinali di Echinacea, analizzando, successivamente, attraverso un proceso bio-guidato, anche frazioni e composti puri da essi derivanti. Nella prima parte della ricerca è stata valutata l’attività degli estratti sulla proliferazione di due linee cellulari tumorali umane, MIA PaCa-2, di pancreas e COLO320, di colon. L'influenza sulla vitalità cellulare è stata studiata utilizzando il saggio colorimetrico WST-1 (Roche, Mannheim) e i risultati espressi in % rispetto alla vitalità di cellule trattate con il solo solvente. I risultati ottenuti hanno evidenziato un effetto antiproliferativo di tutti gli estratti in esame, con maggiore attività da parte di quello derivante dalla specie E. pallida che mostrava un effetto sia tempo (4-72 ore di esposizione) che dose-dipendente (30-300 µg/mL). Il trattamento delle cellule con tale estratto determinava un significativo incremento dell’attivitá delle caspasi 3/7 (saggio enzimatico, Promega, Milano) e della presenza di frammenti internucleosomici di DNA a livello citoplasmatico (saggio ELISA, Roche, Mannheim), suggerendo un coinvolgimento del processo apoptotico (9). La diversa intensitá dell’effetto antiproliferativo della specie E. pallida rispetto alle altre due, poteva essere ascritto alla differente composizione fitochimica, dato che l’estratto esanico di radice di questa specie è ricco in composti polienici e poliacetilenici, mentre manca dei derivati alchilammidici, componenti principali, invece, della altre due specie di Echincea (10). Nella seconda parte del progetto, dunque, l’attenzione è stata focalizzata sulla specie E. pallida, con l’obiettivo di testare frazioni e composti puri derivati dal frazionamento bioguidato dell’estratto esanico. Sui composti puri è stato anche effettuato un saggio per valutarne la potenziale biodisponibilitá orale, attraverso la metodica in vitro del monostrato di cellule Caco-2, modello riconosciuto di permeabilità intestinale (11). Tutti gli acetileni saggiati (composti 1-5) hanno mostrato un effetto antiproliferativo concentrazione- (0.1-100 μM) e tempo- (24-72 ore di esposizione) dipendente su entrambe le linee cellulari, con un maggiore effetto inibitorio sulla vitalità della linea di colon. Il composto 5 ha evidenziato, inoltre, una maggiore attivitá citotossica rispetto agli altri composti. Da un'analisi computazionale delle strutture chimiche, questo acetilene è risultato avere un più alto rapporto superficie non polare/superficie polare rispetto alle altre molecole, proprietà che potrebbe essere alla base della sua maggiore attività. Dall’analisi della biodisponibilitá è risultato che alcuni acetileni presenti nell’estratto (tra cui il composto 5) sono in grado di attraversare il monostrato cellulare di Caco-2 rapidamente e con una buona permeabilitá apparente, suggerendo cosí una probabile buona biodisponibilitá per assunzione orale (12). L’ultima parte del progetto si è focalizzata sul composto piú attivo, la cui attivitá antiproliferativa è stata confermata utilizzando altre due linee cellulari tumorali umane, la HL-60, leucemica e la MCF-7, di carcinoma mammario, con risultati paragonabili a quelli ottenuti sulla linea MIA PaCa-2 (per HL-60) e sulla linea COLO320 (per MCF-7). E’ stata quindi eseguita un’analisi citofluorimetrica del ciclo cellulare dopo trattamento con il composto in esame, i cui risultati hanno dimostrato un incremento della popolazione cellulare in fase G0/G1. Ulteriori esperimenti potranno consentire di verificare il ruolo di specifici mediatori intracellulari nella risposta a questo composto. BIBLIOGRAFIA: 1. Speroni E. et al. (2002) J Ethnopharmacol: 265-72 2. Chen Y. et al. (2005) J Nat Prod: 773-6 3. Richardson M.A. et al. (2000) J Clin Oncol: 2505-14 4. Miller S.C. (2005) Evid Based Complement Alternat Med: 309-314 5. Gertsch J. et al.(2004) FEBS Letter: 563-569 6. Raduner S. et al. (2006) J Biol Chem: 14192-14206 7. Matthias A. et al. (2005) Molecules: 1242-1251 8. Sarfaraz S. et al. (2008) Cancer Res: 339-342 9. Chicca A. et al. (2007) J Ethnopharmacol: 148-53 10. Barnes J. et al. (2005) J Pharm Pharmacol: 929-54 11. Matthias A. et al. (2004) J Clin Pharm Ther: 7-13 12. Chicca A. et al. (2008) Br J Pharmacol: in pres

Discovery and optimization of benzoylpiperidine derivatives as new reversible, potent and selective MAGL inhibitors

The serine hydrolase monoacylglycerol lipase (MAGL) is the main responsible of the degradation of 2-arachidonoylglycerol, an endocannabinoid implicated in several physiological processes. Moreover, MAGL is involved in the formation of pro-tumorigenic signaling molecules. MAGL inhibition is considered a valid therapeutic approach to treat several pathological conditions, including several types of cancer.[1] So far, only a limited number of MAGL inhibitors have been discovered and most of them are characterized by an irreversible mechanism of action, determining the occurrence of undesired effects. In this study we identified a reversible MAGL inhibitor by a structure-based virtual screening analysis. With the aim of identifying more potent and selective MAGL inhibitors, chemical modifications were introduced to the original compound to improve both potency and selectivity.[2] The structural optimization led to the obtainment of nanomolar inhibitors (Figure 1), which are selective over other hydrolases and cannabinoid receptors. These new inhibitors exert an appreciable antiproliferative activity in cancer cells and are able to inhibit MAGL in in vivo assays. [1] Mulvihill MM, Nomura DK, Life Sci. 2013; 92(8-9):492-497. [2] Granchi C, Rizzolio F, Palazzolo S, Carmignani S, Macchia M, Saccomanni G, Manera C, Martinelli A, Minutolo F, Tuccinardi T, J Med Chem. 2016; 59(22):10299-10314

Synthesis, Microtubule-Binding Affinity, and Antiproliferative Activity of New Epothilone Analogs and of an EGFR-Targeted Epothilone-Peptide Conjugate.

A new simplified, epoxide-free epothilone analog was prepared incorporating an N-(2-hydroxyethyl)-benzimidazole side chain, which binds to microtubules with high affinity and inhibits cancer cell growth in vitro with nM potency. Building on this scaffold, a disulfide-linked conjugate with the purported EGFR-binding (EGFR, epidermal growth factor receptor) peptide GE11 was then prepared. The conjugate retained significant microtubule-binding affinity, in spite of the size of the peptide attached to the benzimidazole side chain. The antiproliferative activity of the conjugate was significantly lower than for the parent scaffold and, surprisingly, was independent of the EGFR expression status of cells. Our data indicate that the disulfide-based conjugation with the GE11 peptide is not a viable approach for effective tumor-targeting of highly potent epothilones and probably not for other cytotoxics

Design, synthesis, ADME and biological evaluation of benzylpiperidine and benzylpiperazine derivatives as novel reversible monoacylglycerol lipase (MAGL) inhibitors.

The degradation of the endocannabinoid 2-arachidonoylglycerol is mediated by the enzyme monoacylglycerol lipase (MAGL), thus generating arachidonic acid, the precursor of prostaglandins and other pro-inflammatory mediators. MAGL also contributes to the hydrolysis of monoacylglycerols into glycerol and fatty acids in peripheral body districts, which may act as pro-tumorigenic signals. For this reason, MAGL inhibitors have been considered as interesting therapeutic agents for their anti-nociceptive, anti-inflammatory, antioxidant and anti-cancer properties. So far, only a limited series of reversible MAGL inhibitors, which are devoid of side effects shown by irreversible inhibitors in animal models, have been reported. Here we optimized a class of benzylpiperidine and benzylpiperazine-based compounds for a reversible MAGL inhibition. The best MAGL inhibitors of this class, compounds 28 and 29, showed a very good inhibition potency, both on the isolated enzyme and in U937 cells, as confirmed by molecular modeling studies that predicted their binding mode into the MAGL active site. Both compounds are characterized by a high selectivity for MAGL versus other serine hydrolases including enzymes of the endocannabinoid system, as confirmed by ABPP experiments in mouse brain membranes. Moreover, very good properties concerning ADME parameters and low in vivo toxicity have been observed for both compounds

Reversible Monoacylglycerol Lipase Inhibitors: Discovery of a New Class of Benzylpiperidine Derivatives.

Monoacylglycerol lipase (MAGL) is the enzyme responsible for the metabolism of 2-arachidonoylglycerol in the brain and the hydrolysis of peripheral monoacylglycerols. Many studies demonstrated beneficial effects deriving from MAGL inhibition for neurodegenerative diseases, inflammatory pathologies, and cancer. MAGL expression is increased in invasive tumors, furnishing free fatty acids as pro-tumorigenic signals and for tumor cell growth. Here, a new class of benzylpiperidine-based MAGL inhibitors was synthesized, leading to the identification of 13, which showed potent reversible and selective MAGL inhibition. Associated with MAGL overexpression and the prognostic role in pancreatic cancer, derivative 13 showed antiproliferative activity and apoptosis induction, as well as the ability to reduce cell migration in primary pancreatic cancer cultures, and displayed a synergistic interaction with the chemotherapeutic drug gemcitabine. These results suggest that the class of benzylpiperidine-based MAGL inhibitors have potential as a new class of therapeutic agents and MAGL could play a role in pancreatic cancer

La fotografia e la costruzione delle retoriche coloniali: lo "scandalo Somalia" del 1997

Questo lavoro si propone l'analisi della fotografia coloniale alla ricerca di alcune retoriche o di streotipi nella presentazione della realtà africana e di verficare quanto di questo è sopravvissuto nelle foto dei militari italiani in Somalia che Panorama ha pubblicato nel 1997 e quali mutamenti siano incorsi nella loro visione rispetto a coloro che si recarono in colonia e lasciarono testimonianza fotografica del loro passaggio in età liberale e fascista

ANALISI EMPIRICA SULLA QUALITÀ DELLE AZIENDE LAVORATRICI E PRODUTTRICI DI CARNE IN ITALIA SECONDO LE NORMATIVE UNI EN ISO 14001 ED EMAS IN TERMINI DI SOSTENIBILITÀ AMBIENTALE

In questo elaborato si analizza il settore della produzione della carne e la sua evoluzione nel tempo, esaminando i settori specifici della carne prodotta in Italia e i vari tipi di sistemi di gestione ambientale adottati dalle principali aziende. In particolare, prendendo in considerazione la normativa UNI EN ISO 14001 e il regolamento EMAS per valutare l'aspetto della sostenibilità ambientale. Per ottenere una comprensione più approfondita dei principali benefici derivanti da tali normative, viene creato un database utilizzando la piattaforma Orbis. Da questa fonte vengono estratte informazioni su tutte le principali aziende italiane operanti nel settore della lavorazione e produzione di carne, depurando i risultati escludendo le aziende che avevano cessato l'attività e quelle che non disponevano di dati di bilancio aggiornati e affidabili. This paper analyzes the meat production sector and its evolution over time, examining the specific sectors of meat produced in Italy and the various types of environmental management systems adopted by the main companies. In particular, taking into consideration the UNI EN ISO 14001 regulation and the EMAS regulation to evaluate the aspect of environmental sustainability. To gain a deeper understanding of the key benefits of these regulations, a database is created using the Orbis platform. From this source, information is extracted on all the main Italian companies operating in the meat processing and production sector, purifying the results by excluding companies that had ceased trading and those that did not have updated and reliable financial statement data