Carbohydrate-based peptidomimetics targeting neuropilin-1: synthesis, molecular docking study and in vitro biological activities

International audienceNeuropilin-1 (NRP-1), a transmembrane glycoprotein acting as a co-receptor of VEGF-A, is expressed by cancer and angiogenic endothelial cells and is involved in the angiogenesis process. Taking advantage of functionalities and stereodiversities of sugar derivatives, the design and the synthesis of carbohydrate based peptidomimetics are here described. One of these compounds (56) demonstrated inhibition of VEGF-A165 binding to NRP-1 (IC50 = 39 μM) and specificity for NRP-1 over VEGF-R2. Biological evaluations were performed on human umbilical vein endothelial cells (HUVECs) through activation of downstream proteins (AKT and ERK phosphorylation), viability/proliferation assays and in vitro measurements of anti-angiogenic abilities

Synthèse et réactivité de plates-formes bis-hétérocycliques (Application à la préparation de peptidomimétiques)

Ce travail est une contribution à la synthèse de nouvelles plates-formes bishétérocycliques à base de glucide et d hétérocycles azotés et à l étude de leur fonctionnalisation en vue d accéder à des peptidomimétiques. En partant d un céto-sucre a,ß-insaturé, il est possible d accéder rapidement à des plates-formes présentant des hétérocycles de type pyrazole et pyrimidine fusionnés à un pyranose. Dans un premier temps, nous avons présenté l étude de la réactivité de la plate-forme pyrazolopyranoside qui nous a amené à proposer une nouvelle voie d accès à une série de pyrazoles chiraux hautement fonctionnalisés. Une seconde partie de notre travail consiste en la fonctionnalisation de la plate-forme SMe-pyrimidino-pyranoside par réactions de couplages pallado-catalysées de type Suzuki et Stille sur la partie hétérocycle pyrimidine. La fonctionnalisation de la partie pyranose a été étudiée par coupure du benzylidène suivie de l alkylation régiosélective de l alcool en position 4 ou 6. Enfin, cette plate-forme SMepyrimidino-pyranoside présente trois points d introduction de diversité moléculaire et apparaît comme un outil intéressant pour la construction de peptidomimétiques. Un exemple de son utilisation pour la synthèse de mimes moléculaires du tripeptide RGD a été developpé.The objective of this work consists in constructing new bicyclic carbohydrate based scaffolds and studying their potential functionalization for peptidomimetic design. Starting from a a,ß-unsaturated sugar-ketone, we describe a rapid access to pyrazolo-pyranoside and pyrimidino-pyranoside compounds. Firstly, we present the functionalization of the pyrazolo-pyranoside platform which under acidic condition, undergo pyranoside ring-opening generating highly functionalized optically pure pyrazoles. Secondly part, the platform SMe-pyrimidino-pyranoside was functionalized by pallado-catalyzed cross-coupling reactions (Suzuki and Stille) on the pyrimidine ring. The functionalization of the pyranose system was carried out by regioselective alkylation. Finally, we use the SMe-pyrimidino-pyranoside platform for the construction of peptidomimetics of the RGD tripeptide.NANCY1-Bib. numérique (543959902) / SudocSudocFranceF

Nouvelles voies d'accès à des dérivés de l'acide L-iduronique

L objectif de ce travail est le développement de nouvelles voies d accès à des dérivés de l acide L-iduronique à partir d un sucre abondant et peu couteux, le méthyl a-D-glucopyranoside. Plusieurs approches de synthèse ont été envisagées. Tout d abord, l obtention d un composé 1,6-anhydro-5-ulose a été réalisée avec fixation de la configuration L-ido en C-5 et une fonctionnalisation adéquate en C-4. Par la suite, la désoxygénation de ce composé a fait l objet d une étude approfondie en employant diverses méthodes (radicalaires, ioniques ). Dans la troisième partie, la chimie (formation et réactivité) des septanosides a été également explorée comme une nouvelle stratégie vers les dérivés L-ido. Enfin, la quatrième partie concerne l étude de trois voies annexes potentielles qui utilisent des intermédiaires précédemment obtenus afin de préparer des dérivés du L-idose.This work deals with the development of new routes to L-iduronic acid derivatives from a cheap and abundant sugar, the methyl a-D-glucopyranoside. Many approaches were studied. First, the 1,6-anhydro-5-ulose compound preparation was achieved with the right configuration L-ido at C-5 and the adequat protection at C-4. Then, a large study of its deoxygenation was made by using different methods (radicals, ions ). The third part is focused on the septanoside chemistry (preparation and reactivity) as a new strategy to the L-ido compound derivatives. To finish, three auxiliary routes are tested from different molecules obtained previously in order to prepare L-idose derivatives.NANCY1-Bib. numérique (543959902) / SudocSudocFranceF

Nouvelle voie d'accès à des dérivés de l'acide L-iduronique

Le but de ce travail est la mise au point d'une nouvelle voie de synthèse de dérivés de l'acide L-iduronique, une sous-unité saccharidique constitutive des glycosaminoglycanes comme l'héparine. Les substrats de départ utilisés pour cette synthèse sont des dérivés du glucose, un sucre abondant et bon marché. Nous avons étudié, l'inversion de configuration en C-5 permettant de passer d'un dérivé D-gluco à un dérivé L-ido. La première partie de ce travail porte donc sur les différentes étapes conduisant à l'inversion de configuration. La seconde partie est consacrée à l'obtention de divers dérivés d'acide L-iduronique obtenus par la suite de réactions précédemment mises au point, ainsi qu'à une optimisation des rendements de la synthèse mise au point.The aim of this work is the conception of a new synthetic approach to L-iduronic acid derivatives, a saccharidic sub-unit part of glycosaminoglycans like heparin. The starting materials used for this synthesis are glucose derivatives, a cheap and abundant sugar. The strategy of the synthesis was to obtain an L-ido derivative from a D-gluco one, by performing an inversion of configuration at position 5. The first part of this work deals with the different reactions leading to the inversion of configuration. The second part concerns the way to obtain L-iduronic acid derivatives by the above studied reactions along with synthesis optimisationNANCY1-Bib. numérique (543959902) / SudocSudocFranceF

Synthèse de groupements prosthétiques glucidiques (vers de nouveaux traceurs peptidiques pour l'imagerie par tomographie par émission de positons (TEP))

L utilisation de peptides ou de protéines radiomarquées au fluor-18, comme radiotraceurs pour l imagerie par Tomographie par Emission de Positons (TEP) est en plein essor. C est ainsi que l objectif de notre travail a été de concevoir et de synthétiser de nouveaux groupements prosthétiques de nature glucidique, analogues du 2-Fluoro-2-[18F]désoxy-D-glucose ([18F]FDG). La particularité de ces derniers, est qu ils sont porteurs de motifs azides afin de les lier de façon simple et efficace à des biomolécules fonctionnalisées par des groupements alcynes via la réaction de Huisgen ou réaction de click chemistry . Le premier objectif de ce travail a été d étudier la position idéale d introduction du motif azide sur le FDG, soit sur la position C-1, soit sur la position C-6. Deux stratégies de synthèse différentes ont été développées pour aboutir à deux générations de précurseurs de marquage et à leurs références froides, permettant ainsi d évaluer l étape d incorporation du fluor-18. Le second objectif a été d introduire un groupement propargyle sur la phénylalanine, la cystéine et le glutathion afin de réaliser le couplage par click chemistry avec le meilleur groupement prosthétique obtenu.The use of peptides or proteins labeled with fluorine-18, as agents for Positron Emission Tomography (PET) is a rapidly growing field. Thus, the objective of our work was to create and to synthesize new glycosyl prosthetic groups, which are analogs of 2-deoxy-2-[18F]fluoro-D-glucose ([18F]FDG). The particularity of these compounds is their azide moiety which enables a simple and efficient ligation with alkynylated amino acids via a Huisgen type reaction or click Chemistry . The first goal was to study the ideal position for the introduction of the azide moiety on the sugar, either at the C-1 or C-6 position. In order to evaluate the incorporation of fluorine-18, two different strategies were developed to obtain two generations of labeled precursors and cold references. The second objective was to synthesize alkynylated phenylalanine, cysteine and gluthation derivatives to test the click Chemistry ligation method with the best prosthetic group.NANCY1-Bib. numérique (543959902) / SudocSudocFranceF

Synthesis of nucleosidic analogues and azasugars from exo-glycals

Poste

Conception et synthèse de nouvelles molécules bioactives duales (vers des composés antagonistes AT1 et agonistes PPARg)

Certains antagonistes du récepteur AT1 ( angiotensin II type 1 receptors ) utilisés dans le traitement de l'hypertension artérielle ont par la suite également montré une activité au niveau de PPARg ( Peroxisome Proliferator Activated Receptor g ), un récepteur impliqué dans la régulation du métabolisme du glucose. Cela constitue une nouvelle approche thérapeutique vers un traitement concomitant de l'hypertension artérielle et du diabète de type II, qui sont souvent associés. Dans ce contexte, nous nous sommes dirigés vers la conception rationnelle de molécules capables d'interagir à la fois sur les deux récepteurs impliqués dans ces affections. Pour cela, nous avons utilisé le concept de designed multiple ligand tel qu'il a été défini par certains chercheurs de l'Industrie pharmaceutique. Nous l'avons appliqué en combinant les pharmacophores propres aux antagonistes du récepteur AT1 et aux agonistes de PPARg, afin de générer une série diversifiée de composés. Afin de diriger la conception de ces molécules, nous avons par ailleurs réalisé des expérimentations de modélisation moléculaire ( docking ) sur PPARg. Cela nous a conduits à développer une nouvelle méthode dans le but de prédire le caractère agoniste des composés étudiés. Enfin les molécules ont été évaluées pour leurs propriétés antagonistes AT1 et agoniste PPARg. D'intéressantes relations structures activités ont été dégagéesSome angiotensin II-type 1 receptor (AT1) antagonists, used for blood pressure control, exhibit also an activity on peroxisome proliferator activated receptor g (PPARg), which is involved in the control of glucose metabolism. Such compounds could be promising drugs for the treatment of both hypertension and type II diabetes, which are often concomitant. Therefore, we have rationally designed molecules potentially able to interact with both receptors involved in these diseases. We used the "design multiple ligands" concept, as previously developed by industrial pharmacists, to build up a diversified molecule set via combination of both pharmacophores of AT1 and PPARg receptor antagonists and agonists, respectively. Molecular modeling experiments (docking) on PPARg were conducted to rationalise the synthesis and allow us to predict in some extent the agonistic activity of the studied compoundsNANCY-INPL-Bib. électronique (545479901) / SudocSudocFranceF