Immunotherapy of neurodegenerative diseases: is it time to change paradigm?

Prion diseases belong to the family of neurodegenerative disorders. They are characterized by the presence, in the central nervous system, of host proteins that by changing conformation and forming soluble multimeric aggregates, and fibrillar amyloid plaques become neurotoxic. To date, there is no treatment capable of deeply modifying the dramatic and lethal course of those diseases. Accumulating clinical and experimental data have nevertheless shown that innate and adaptive immune agents could slow down the course of neurodegenerative pathologies. Immunotherapy has become a promising therapeutic tool, despite the fact that the outcome of the first clinical trials has not fulfilled all promises. First, we will review currently developed strategies, most of them based on the use of antibodies directed against pathogenic proteins. Then, we will discuss alternative strategies relying on cellular immunity, and we will present our latest results involving the adoptive transfer of T lymphocytes. We will conclude by discussing pending issues and questions in the quest for safe and efficient treatments against neurodegenerative diseases.Les maladies à prions appartiennent à la famille des maladies neurodégénératives. Celles-ci se caractérisent par la présence, dans le système nerveux central, de protéines constitutives de l'hôte qui en changeant de conformation et en formant, dans un premier temps, des agrégats multimériques solubles, puis secondairement des dépôts fibrillaires de type amyloïde, deviennent neurotoxiques. Il n'existe à ce jour aucun traitement de fond capable de modifier le cours dramatique et inexorable de ces pathologies. Des données cliniques et expérimentales se sont cependant récemment accumulées montrant que des effecteurs de l'immunité innée et adaptative pouvaient freiner leur développement. L'immunothérapie est devenue l'une des voies les plus prometteuses de traitement, même si les premiers résultats ne sont pas encore à la hauteur des espérances. Nous commencerons par une évaluation critique des stratégies actuellement développées, essentiellement fondées sur la mise en jeu d'anticorps dirigés contre les protéines pathogènes. Nous discuterons ensuite de l'opportunité de mettre en œuvre des approches alternatives reposant sur l'immunité cellulaire, et présenterons nos derniers résultats concernant le transfert adoptif de lymphocytes T. Nous conclurons enfin sur une liste de questions ouvertes dont il ne sera sans doute pas possible de faire l'économie pour parvenir à des solutions thérapeutiques sûres et efficaces

Immunoprophylactic and immunotherapeutic prospects in prion diseases

Prion diseases or transmissible subacute spongiform encephalopathies (TSSE) are fatal neurodegenerative conditions, for which there is so far no known treatment or prevention. Promising results achieved in the field of Alzheimer disease give however some reasons to hope that individuals with the disease or individuals at risk might benefit from similar immunoprophylactic or immunotherapeutic approaches. This article reviews current knowledge on the immunology of prion diseases. In the first section we describe the known routes of prion lymphoinvasion from the periphery to the sites of neuroinvasion. The second section focuses on the mediators of innate immunity mobilized within the central nervous system and on their ambivalent role in the pathogenesis of the disease. The final section describes the vaccine approaches aimed at stimulating adaptive immunity and at creating, in association with the mediators of the innate immune system, a defence barrier against prions.Les maladies à prions ou encéphalopathies spongiformes subaiguës transmissibles (ESST) sont des affections neurodégénératives fatales, contre lesquelles il n'existe à ce jour aucun traitement ou prophylaxie connu. Des résultats encourageants obtenus dans la maladie d'Alzheimer, laissent toutefois espérer que des approches immunoprophylactiques ou immunothérapeutiques puissent un jour être mises en oeuvre chez des sujets atteints d'ESST ou chez des sujets à risque. Ce mémoire vise à faire le point dans ce domaine. Dans une première partie, nous décrivons les voies connues de la lymphoinvasion dans les formes acquises de maladie, voies à travers lesquelles les prions progressent au sein même du système lymphoïde, depuis la périphérie jusqu'au sytème nerveux central. Dans une deuxième partie, nous mettons l'accent sur les agents de l'immunité innée mobilisés dans le système nerveux central et sur leur rôle ambivalent dans la pathogénie des ESST. Enfin, la dernière partie est consacrée aux approches vaccinales destinées à stimuler l'immunité adaptative et à construire, en collaboration avec le système immunitaire inné, une barrière défensive contre l'agent pathogène

Syndecan-3 and syndecan-4 are enriched in Schwann cell perinodal processes

BACKGROUND: Nodes of Ranvier correspond to specialized axonal domains where voltage-gated sodium channels are highly concentrated. In the peripheral nervous system, they are covered by Schwann cells microvilli, where three homologous cytoskeletal-associated proteins, ezrin, radixin and moesin (ERM proteins) have been found, to be enriched. These glial processes are thought to play a crucial role in organizing axonal nodal domains during development. However, little is known about the molecules present in Schwann cell processes that could mediate axoglial interactions. The aim of this study is to identify by immunocytochemistry transmembrane proteins enriched in Schwann cells processes that could interact, directly or indirectly, with axonal proteins. RESULTS: We show that syndecan-3 (S3) and syndecan-4 (S4), two proteoglycans expressed in Schwann cells, are enriched in perinodal processes in rat sciatic nerves. S3 labeling was localized in close vicinity of sodium channels as early as post-natal day 2, and highly concentrated at nodes of Ranvier in the adult. S4 immunoreactivity accumulated at nodes later, and was also prominent in internodal regions of myelinated fibers. Both S3 and S4 were co-localized with ezrin in perinodal processes. CONCLUSIONS: Our data identify S3 and S4 as transmembrane proteins specifically enriched in Schwann cell perinodal processes, and suggest that S3 may be involved in early axoglial interactions during development

Mouse vaccination with dendritic cells loaded with prion protein peptides overcomes tolerance and delays scrapie.

Prion diseases are presumed to be caused by the accumulation in the brain of a pathological protein called prion protein (PrP) scrapie which results from the transconformation of cellular PrP, a ubiquitous glycoprotein expressed in all mammals. Since all isoforms of PrP are perceived as self by the host immune system, a major problem in designing efficient immunoprophylaxis or immunotherapy is to overcome tolerance. The present study was aimed at investigating whether bone-marrow-derived dendritic cells (DCs) loaded with peptides previously shown to be immunogenic in PrP-deficient mice, can overcome tolerance in PrP-proficient wild-type mice and protect them against scrapie. Results show that, in such mice, peptide-loaded DCs elicit both lymphokine release by T cells and antibody secretion against native cellular PrP. Repeated recalls with peptide-loaded DCs reduces the attack rate of 139A scrapie inoculated intraperitoneally and retards disease duration by 40 days. Most interestingly, survival time in individual mice appears to be correlated with the level of circulating antibody against native cellular PrP

Exacerbation of experimental autoimmune encephalomyelitis in prion protein (PrPc)-null mice: evidence for a critical role of the central nervous system

<p>Abstract</p> <p>Background</p> <p>The cellular prion protein (PrPc) is a host-encoded glycoprotein whose transconformation into PrP scrapie (PrPSc) initiates prion diseases. The role of PrPc in health is still obscure, but many candidate functions have been attributed to the protein, both in the immune and the nervous systems. Recent data show that experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) is worsened in mice lacking PrPc. Disease exacerbation has been attributed to T cells that would differentiate into more aggressive effectors when deprived of PrPc. However, alternative interpretations such as reduced resistance of neurons to autoimmune insult and exacerbated gliosis leading to neuronal deficits were not considered.</p> <p>Method</p> <p>To better discriminate the contribution of immune cells versus neural cells, reciprocal bone marrow chimeras with differential expression of PrPc in the lymphoid or in the central nervous system (CNS) were generated. Mice were subsequently challenged with MOG_35-55peptide and clinical disease as well as histopathology were compared in both groups. Furthermore, to test directly the T cell hypothesis, we compared the encephalitogenicity of adoptively transferred PrPc-deficient versus PrPc-sufficient, anti-MOG T cells.</p> <p>Results</p> <p>First, EAE exacerbation in PrPc-deficient mice was confirmed. Irradiation exacerbated EAE in all the chimeras and controls, but disease was more severe in mice with a PrPc-deleted CNS and a normal immune system than in the reciprocal construction. Moreover, there was no indication that anti-MOG responses were different in PrPc-sufficient and PrPc-deficient mice. Paradoxically, PrPc-deficient anti-MOG 2D2 T cells were less pathogenic than PrPc-expressing 2D2 T cells.</p> <p>Conclusions</p> <p>In view of the present data, it can be concluded that the origin of EAE exacerbation in PrPc-ablated mice resides in the absence of the prion protein in the CNS. Furthermore, the absence of PrPc on both neural and immune cells does not synergize for disease worsening. These conclusions highlight the critical role of PrPc in maintaining the integrity of the CNS in situations of stress, especially during a neuroinflammatory insult.</p

La protéine prion (son rôle dans la régulation de la réponse immune et sa valeur en tant que cible vaccinale)

Les maladies à prions sont des affections neurodégénératives fatales, caractérisées par une perte neuronale circonscrite au système nerveux central et liée à la présence d une protéine anormalement conformée, la PrPSc. Cette dernière provient de la conversion d une protéine membranaire, la PrPC. Pour un gène présent dans toutes les espèces, aucune anomalie n a été observée chez les souris Prnp-/-. La fonction de la PrPC demeure donc méconnue. La première partie de ce travail a consisté à évaluer l impact de la PrPC dans les interactions entre les lymphocytes T et les cellules dendritiques. La PrPC migre vers les zones de contact entres les cellules et joue un rôle sur les deux partenaires de la synapse. De plus, l absence de PrPC à la surface des cellules présentatrices ralentit la réponse proliférative des lymphocytes T in vivo. La deuxième partie de ce mémoire s inscrit dans le cadre de la recherche d approches prophylactiques et thérapeutiques contre les maladies à prions. Des lymphocytes T anti-PrP engendrés dans des souris Prnp-/- ont été injectés dans des receveuses histocompatibles Prnp+/+ ultérieurement infectées avec l agent de la tremblante. Les lymphocytes T transférés survivent et demeurent fonctionnels dans un environnement PrP+ ; les souris receveuses sont partiellement protégées contre l invasion par les prions et cette protection est indépendante de la production d anticorps. Les informations obtenues à l issue de ce travail constituent un préalable au développement de stratégies vaccinales chez l homme, dans les maladies à prions.PARIS-BIUSJ-Physique recherche (751052113) / SudocSudocFranceF

Immunothérapie cellulaire adoptive des maladies à prions par transfert de lymphocytes T CD4+ TCR transgéniques

Les maladies à prions sont des affections neurodégénératives létales provoquées par la conversion posttraductionnelle d une protéine constitutive de l hôte, la PrPC en un isoforme conformationnelle pathogène, la PrPSc. La perspective de traiter ces affections par l immunothérapie, de même que la maladie d Alzheimer, suscite un espoir légitime. Elle laisse aussi entrevoir des difficultés dues à ce que l antigène cible, la PrPSc, est un constituant du soi, donc pas ou peu immunogène et que l action se situe dans le SNC, site peu accessible aux agents de l immunité et sous haut risque. Entre le transfert passif d anticorps et la vaccination par la PrP, deux stratégies qui ont jusqu à présent montré une efficacité relative, le transfert cellulaire adoptif apparaît comme une alternative intéressante. Les cellules persistent chez l hôte, elles peuvent être réactivées, elles franchissent sous certaines conditions la barrière hématoméningée et peuvent recruter d autres populations effectrices. Nous avons produit une souris Tg exprimant la chaîne d un TCR anti-PrP. Malgré des réarrangements libres, cette souris possède un répertoire CD4+ très enrichi en précurseurs d intérêt. Vues par immunoscope, les chaînes associées à la Tg sont quasi monoclonales. Une première étude a consisté à comprendre le devenir de ces lymphocytes anti-PrP après transfert dans un environnement PrP+ soumis à la tolérance. Ils sont capables de s activer et de proliférer en réponse au peptide d intérêt. Dans un second temps nous avons transféré ces CD4 Tg dans des souris déficientes en lymphocytes T infectées par une souche de prion. Ces transferts ont permis de retarder la maladiePARIS-BIUSJ-Physique recherche (751052113) / SudocSudocFranceF

Etude de la réponse immune contre la protéine du prion (perspectives thérapeutiques)

PARIS5-BU-Necker : Fermée (751152101) / SudocPARIS-BIUP (751062107) / SudocSudocFranceF