Immunothérapie cellulaire adoptive des maladies à prions par transfert de lymphocytes T CD4+ TCR transgéniques

Abstract

Les maladies à prions sont des affections neurodégénératives létales provoquées par la conversion posttraductionnelle d une protéine constitutive de l hôte, la PrPC en un isoforme conformationnelle pathogène, la PrPSc. La perspective de traiter ces affections par l immunothérapie, de même que la maladie d Alzheimer, suscite un espoir légitime. Elle laisse aussi entrevoir des difficultés dues à ce que l antigène cible, la PrPSc, est un constituant du soi, donc pas ou peu immunogène et que l action se situe dans le SNC, site peu accessible aux agents de l immunité et sous haut risque. Entre le transfert passif d anticorps et la vaccination par la PrP, deux stratégies qui ont jusqu à présent montré une efficacité relative, le transfert cellulaire adoptif apparaît comme une alternative intéressante. Les cellules persistent chez l hôte, elles peuvent être réactivées, elles franchissent sous certaines conditions la barrière hématoméningée et peuvent recruter d autres populations effectrices. Nous avons produit une souris Tg exprimant la chaîne d un TCR anti-PrP. Malgré des réarrangements libres, cette souris possède un répertoire CD4+ très enrichi en précurseurs d intérêt. Vues par immunoscope, les chaînes associées à la Tg sont quasi monoclonales. Une première étude a consisté à comprendre le devenir de ces lymphocytes anti-PrP après transfert dans un environnement PrP+ soumis à la tolérance. Ils sont capables de s activer et de proliférer en réponse au peptide d intérêt. Dans un second temps nous avons transféré ces CD4 Tg dans des souris déficientes en lymphocytes T infectées par une souche de prion. Ces transferts ont permis de retarder la maladiePARIS-BIUSJ-Physique recherche (751052113) / SudocSudocFranceF